| 研究領域 | シリア・中心体系による生体情報フローの制御 |
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| 研究課題/領域番号 |
24113005
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| 研究機関 | 愛知県がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
稲垣 昌樹 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍医化学部, 部長 (30183007)
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| 研究分担者 |
五島 直樹 独立行政法人産業技術総合研究所, 創薬分子プロファイリング研究センター, 主任研究員 (70215482)
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| 研究期間 (年度) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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| キーワード | 中心体 / 一次シリア / 細胞周期 |
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| 研究概要 |
本研究課題では、我々が同定した一次シリア制御因子であるトリコプレイン及びその類縁タンパク質群の網羅的解析を通して、中心体・一次シリアによる細胞周期チェックポイント制御機構の解明を目的としている。我々は、プロテインアレイとsiRNA法を組み合わせた網羅的なE3リガーゼスクリーニングにより、トリコプレインをポリユビキチン化するE3リガーゼとしてKCTD17を同定した。さらに、KCTD17はCul3-RING型E3リガーゼの基質認識部位として機能することを、試験管内（in vitro）再構成系および培養細胞系の両方の実験で証明することに成功した。KCTD17を介したトリコプレインのポリユビキチン化は、プロテアソーム依存的な分解を引き起こすこと、さらに、この一連のシグナルが一次シリアの形成に必要不可欠であることも明らかにした。本研究成果は、一次シリアの形成過程においてユピキチン・プロテアソーム系が必須であることを証明した初めての研究であり、特に重要性が高いといえる。また一次シリアの形成異常による疾患・発生異常の原因として、ユビキチン・プロテアソーム系が関与している可能性を示唆する。現在、この生理的意義をより明らかにするため、KCTD17ノックアウトマウスの作製を行っている。
トリコプレイン類縁タンパク質群の機能的siRNAスクリーニングから、複数のシリア制御因子を同定することにも成功しており、その分子メカニズムの解析を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
主要な研究目的であるユビキチンE3リガーゼによるトリコプレインの分解と一次シリアの形成制御について、詳細な分子メカニズムをin vitro及び培養細胞の両方の実験系で明らかにすることができた。現在、この研究成果は論文投稿中である。また、新規の一次シリア形成因子をトリコプレイン類縁タンパク質の中から数多く見出しており、これらの解析も進行中である。以上の理由より、「当初の計画以上に進展している」と評価する。
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| 今後の研究の推進方策 |
KCTD17-Cul3 E3複合体によるトリコプレインの分解が、一次シリアの形成に必要不可欠であることをin vitroおよび培養細胞の実験系を用いて解明してきた。この生理的意義をより明らかにするため、KCTD17ノックアウトマウスを用いた解析を行う予定である。特に、一次シリアの形成異常による発達障害に注目して研究を進める。KCTD17ノックアウトマウスの作製は、順調に進んでいる。
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