ウイルスの宿主細胞選択における攻防

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: ウイルス感染現象における宿主細胞コンピテンシーの分子基盤
• 研究課題/領域番号: 24115005
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 柳 雄介 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40182365)
• 研究分担者: 荒瀬 尚 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10261900)
• 研究期間 (年度): 2012-06-28 – 2017-03-31
• キーワード: ウイルス / 感染症 / 微生物 / 蛋白質 / 免疫学 / 麻疹ウイルス / ヘルペスウイルス / 膜融合

研究概要

麻疹ウイルスをモデルとして、ウイルスの宿主細胞選択における攻防を研究し、ウイルスのトロピズムや宿主域決定のメカニズムを明らかにすることを本研究の第一の目的としている。麻疹ウイルスの細胞侵入には、エンベロープ上のH蛋白質（受容体結合能をもつ）、F蛋白質（膜融合能をもつ）と宿主細胞表面の受容体の相互作用に基づく膜融合が関わっている。既知の受容体(SLAM, nectin 4)を発現していない神経細胞への麻疹ウイルス感染には、細胞外領域の変異によりF蛋白質が不安定化して、既知の受容体以外の分子（未同定）によって活性化されることが重要であることを明らかにした。このような変異は、既知の受容体を発現している細胞では融合能が亢進し強い細胞変性効果を示すため、神経細胞以外ではかえってウイルス増殖にとって不利になることを明らかにした。さらに、麻疹ウイルスRNA合成に重要な役割をしている宿主蛋白質SHCBP1を同定した。ウイルス非構造C蛋白質はSHCBP1と結合することにより、インターフェロン産生を制御していることを明らかにした。
免疫システムとウイルスとは密接な関係を保ちながら共に進化し適応してきたと考えられる。本研究では、種々のウイルス、特に持続感染ウイルスによる宿主免疫機能制御機構、また宿主細胞の感染抵抗性獲得機構の解明を第二の目的としている。ヘルペスウイルスの細胞内侵入機序やウイルス感染細胞に対する免疫応答を解析するために、種々の免疫制御分子と会合するウイルス分子の同定、特に抑制化レセプターのIg融合蛋白質を用いて新たな免疫逃避に関わるウイルス分子の同定を行った。特にヒトヘルペスウイルス6 (HHV-6)の膜融合機構の解析を実施し、HHV-6のエンベロープ分子による膜融合アッセイを初めて樹立した。さらに、そのアッセイを用いてHHV-6の膜融合に関わるエンベロープ分子を同定した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ほぼ計画通りに研究を達成している。麻疹ウイルスの神経細胞への感染機構や、ウイルスRNA合成に重要な宿主因子の同定に成功した。また、ヘルペスウイルスHHV-6の感染に関わる分子機構の解明に成功した。

今後の研究の推進方策

当初の計画にしたがって研究を進める。特に、麻疹ウイルスに対する神経細胞受容体の同定および麻疹ウイルス増殖に関わる宿主因子の解明を進める。また、免疫細胞に発現している分子を中心に、宿主への感染性を決定するファクターの解明を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Autoantibodies to IgG/HLA-DR complexes are associated with rheumatoid arthritis susceptibility (2014)
  • 著者名/発表者名: Jin, H., Arase, N., Hirayasu, K., Kohyama, M., Suenaga, T., Saito, F., Tanimura, K., Matsuoka, S., Ebina, K., Shi, K., Toyama-Sorimachi, N., Yasuda, S., Horita, T., Hiwa, R., Takasugi, K., Ohmura, K., Yoshikawa, H., Saito, T., Atsumi, T., Sasazuki, T., Katayama, I., L. Lanier, L., and Arase, H
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 111 ページ: 3787-3792
  • DOI: 10.1073/pnas.1401105111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Measles Virus Nonstructural C Protein Modulates Viral RNA Polymerase Activity by Interacting with Host Protein SHCBP1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Iwasaki M, Takeda M, Nakamura T, Yanagi Y, Ohno S
  • 雑誌名: J Virol 巻: 87 ページ: 9633-9642
  • DOI: 10.1128/JVI.00714-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cooperation: another mechanism of viral evolution (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirogane Y, Watanabe S, Yanagi Y
  • 雑誌名: Trends Microbiol 巻: 21 ページ: 320-324
  • DOI: 10.1016/j.tim.2013.05.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial protein mitofusin 2 is required for NLRP3 inflammasome activation after RNA virus infection (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichinohe T, Yamazaki T, Koshiba T, Yanagi Y
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110 ページ: 17963-17968
  • DOI: 10.1073/pnas.1312571110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Us3 Kinase encoded by Herpes Simplex Virus 1 Mediates Downregulation of Cell Surface Major Histocompatibility Complex Class I and Evasion of CD8+ T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai, T., Koyanagi, N., Ogawa, R., Shindo, K., Suenaga, T., Sato, A., Arii, J., Kato, A., Kiyono, H., Arase, H., Kawaguchi, Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e72050
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Herpesvirus 6 Glycoproteins B (gB), gH, gL and gQ are Necessary and Sufficient for Cell-to-Cell Fusion (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y., Suenaga, T., Matsumoto, M., Seya, T., Arase, H
  • 雑誌名: J Virol 巻: 87 ページ: 10900-10903
  • DOI: 10.1128/JVI.01427-13
  • 査読あり
• [学会発表] Mutant fusion proteins with enhanced fusion activity promote measles virus spread in the central nervous system
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Shirogane Y, Suzuki SO, Ikegame S, Koga R, Yanagi Y
  • 学会等名: The Third Measles Virus Minisymposium
  • 発表場所: Les Pensieres-Annecy, France
• [学会発表] Structures of measles virus hemagglutinin provide virus entry and effective measles vaccine
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi T, Nakashima M, Shirogane Y, Maenaka K, and Yanagi Y
  • 学会等名: The 12th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 発表場所: 淡路
  • 招待講演
• [学会発表] 膜融合能が亢進した麻疹ウイルスはIFN betaを強く誘導する
  • 著者名/発表者名: 渡辺俊平、白銀勇太、大野真治、柳雄介
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）の膜融合メカニズムの解析
  • 著者名/発表者名: 末永忠広、森康子、荒瀬尚
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 病原体とペア型レセプター
  • 著者名/発表者名: 荒瀬尚
  • 学会等名: 第67回日本細菌学会東北支部総会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] Herpesvirus 6 Glycoprotein B (gB), gH, gL and gQ are Necessary and Sufficient for Cell-to-Cell Fusion
  • 著者名/発表者名: Suenaga T, Tanaka Y, Matsumot Mo, Seya T, Arase H
  • 学会等名: 38th International Herpesvirus Workshop
  • 発表場所: Grand Rapids, Michigan, USA
• [学会発表] 水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）glycoprotein H (gH)受容体の解析
  • 著者名/発表者名: 末永忠広、松本麻紀、有澤史倫、森康子、荒瀬尚
  • 学会等名: 第28回ヘルペスウイルス研究会
  • 発表場所: 淡路
• [備考] 九州大学大学院医学研究院 ウイルス学 ホームページ
  • URL: http://www.med.kyushu-u.ac.jp/virus/index.html
• [備考] 大阪大学微生物病研究所 免疫化学分野 ホームページ
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp/