| 研究領域 | ウイルス感染現象における宿主細胞コンピテンシーの分子基盤 |
|---|
| 研究課題/領域番号 |
24115006
|
|---|
| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
|---|
研究代表者 |
小池 智 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 副参事研究員 (30195630)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2012-06-28 – 2017-03-31
|
| キーワード | 感染症 / ウイルス受容体 / 自然免疫 / 感染症モデル動物 |
|---|
| 研究概要 |
ウイルスの感染の成立・不成立は宿主細胞において、ウイルス受容体やウイルス複製に必要な宿主因子など増殖に対して正に働く因子群と自然免疫系などのウイルスを排除しようとする負の因子群が存在する中でのウイルスと宿主の攻防の結果決定される。マウスはポリオウイルスや近縁のエンテロウイルス71に非感受性であるが、ヒトウイルス受容体を発現させたトランスジェニックマウスはウイルス感受性を獲得する。このことを利用し、ウイルス受容体の発現分布や自然免疫系の発動箇所を人為的に変化させ、組織の「感染コンピテンシー」が従来と異なったマウスモデルを作製する事が可能である。本研究課題では、このようなマウスモデルを用いて、網羅的な遺伝子発現解析などを用いたウイルスの病態変化、および数理モデル理論を活用することで、ウイルス固有の組織特異性を規定するメカニズムや防御の破綻による重症化機構を明らかにすることを目標とする。
昨年度までにヒトSCARB2を発現するTgマウスを作成し、神経系へのトロピズムが再現できた。しかし、このマウスモデルは多量のウイルスを接種しないと発症しない難点ああるため、今年度はよりSCARB2発現量が高くなると考えられるノックインマウスの作製を開始した。マウスの改良は現在進行中である。
これまでのSCARB2Tgマウスモデルを自然免疫系ノックインマウスと交配を行った。ノックアウト系統はほぼ出来上がり感染感染実験を開始した。
ポリウイルス受容体(PVR)Tgマウスを用いて、粘膜感染でのラムダインタフェロンの重要性を調べた。ラムダインターフェロンの受容体であるIL28RAをノックアウトしたマウスは経鼻感染を行うとウイルス抵抗性が低下した。また鼻を含む上顎部組織でのIFN応答が低下することが証明でき、この経路でのラムダインターフェロンの重要性を明らかにすることができた。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
EV71感染モデルであるSCARB2Tgマウス系統は定性的には良いマウスモデルであると言えるが、感受性の低さという問題点が存在している。しかしながら、すぐにこれを補う実験を行うことができたので、計画は順調といっても差し支えないと考えている。
また、ポリオウイルス感染モデルのこれまでの欠点は適切な粘膜感染実験系が存在しなかったが、ヒトの自然感染経路とは異なるものの、経鼻感染がヒトの経口感染と非常によく似たものであることを明らかにすることができ、なおかつラムダインターフェロンの重要性を証明することができた。したがって概ね順調であると判断した。
|
| 今後の研究の推進方策 |
EV71モデルに関してはウイルス感受性を決定する自然免疫系の同定を行う。
ポリオウイルスについては中枢神経系での感染の進行、停止を決定するメカニズムを明らかにするため、ウイルスを感染させると脳炎を発症するPVR-Tg21系統と感染させても脳炎を発症しないPVR-Tg55系統で感染時の宿主応答の違いを解析する。これらの解析からウイルス感受性を制御する免疫系の同定をそれを発動する細胞種の同定を行い、感染コンピテンシーの異なる細胞群で感染の進行を制御する数理モデルの構築を目指す。
一方で、ポリオウイルスやEV71は感染者のうち中枢神経系にまで感染が及び重症化する例は低いウイルスである。したがって重症化する例においては一時的に免疫系が応答しにくくなっているか、遺伝子多型のためにもともと応答しにくい状況である可能性がある。このような可能性を証明するために、マウス実験で確認された遺伝子について重症化したヒトの遺伝子多型を調べる研究に発展させたいと考えている。
|
