ウイルスの標的組織決定における攻防

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: ウイルス感染現象における宿主細胞コンピテンシーの分子基盤
• 研究課題/領域番号: 24115006
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 小池 智 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 参事研究員 (30195630)
• 研究期間 (年度): 2012-06-28 – 2017-03-31
• キーワード: 感染症 / ウイルス受容体 / 自然免疫 / 感染症モデル動物

研究実績の概要

エンテロウイルス７１（EV71）の受容体と病原性の関係について研究を行った。
EV71受容体として細胞への結合、侵入、脱殻を行う分子としてScavenger receptor B2 (SCARB2)が同定されているが、これ以外にヘパラン硫酸プロテオグリカン（HS-PG）などがいわゆるattachment receptor (結合はするが脱殻反応は起こさない)として同定されている。Attachment receptorはウイルスの細胞への結合能力を上昇させるため、感染効率や病原性に影響を与えると考えられているが、実証されていない。
EV71のVP1の145番目のアミノ酸がGluである株とGlyである株はウイルス粒子の5回対称軸付近の電荷分布が変化するため、Gly株だけが静電的相互作用によりHS結合性を示す。この変異はSCARB2を介しての結合や感染には影響はないが、HS-PGを発現しているRD細胞ではGly株の増殖が有利となり、HS非結合型のGlu株をRD細胞で継代することによりウイルスは非常に早くHS結合型へ変異する。ところが予想に反してGlu株はSCARB2tgマウスにおいて強毒性を示し、Gly株は弱毒性を示した。解析の結果、HS結合性株はマウスに静脈内接種を行った直後から血中のウイルス濃度が低下し、体内での増殖が悪かった。HS結合性株は細胞外マトリクスに存在するHSやHSを高レベルで発現しているがSCARB2の発現が低い細胞などに吸着されてしまうため、有効な感染が行えなくなるためと考えられた。ウイルスは絶えず変異を蓄積し、細胞への結合や侵入のコンピテンシーを上昇させようとしている。そのため培養細胞ではHS結合型の株が優位になるが、個体レベルではHSのようなある種のattachment receptor の利用はウイルスの生存や病原性に負の影響を持つことが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] エンテロウイルス７１研究の進展 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小池智
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 258 ページ: 1149-1154
• [学会発表] The VP1 amino acid residue 145 of EV71 is a virulence determinant in a cynomolgous moneky model (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Sudaka Y, Kataoka C, Suduki T, Iwata-Yoshikawa N, Kotani O, Amin Y, Shimizu H, Nagata N, Koike S
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of The Japanese Society for Virology
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-25
• [学会発表] Variation in virulence of clinical isolates of enterovirus 71 (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashino A, Sudaka Y, Imura A, Fujii K, Kobayashi K, Nishimura H, Mizuta K, Koike S
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of The Japanese Society for Virology
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-25
• [学会発表] Changes in EV71 virulence by substitution of amino acid 145 of capsid protein VP1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Sudaka Y, Imura A, Takashino A, Fujii K, Koike S
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of The Japanese Society for Virology
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-25
• [学会発表] Application of SCARB2tg mice to an efficacy test of EV71 vaccine (2016)
  • 著者名/発表者名: Imura A, Sudaka Y, Takashino A. Fujii K, Kobayashi K, Koike S
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of The Japanese Society for Virology
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-25
• [学会発表] The VP1 amino acid residue 145 of EV71 is a virulence determinant in SCARB2-dependent infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Sudaka Y, Imura A, Takashino A, Kataoka C, Suzuki T, Iwata-Yoshikawa N, Kotani O, Ami Y, Shimizu H, Nagata N, Koike S
  • 学会等名: The XVIIII th Meeting of the European Study Group on the Molecular Biology of Picornaviruses
  • 発表場所: Les Diablerets (Switzerland)
  • 年月日: 2016-09-05 – 2016-09-08
  • 国際学会
• [学会発表] Neurovirulence of enterovirus 71 assessed by transgenic mouse model expressing human scavenger receptor B2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Koike S
  • 学会等名: Hand, Foot and Mouth Disease International Conference 2016
  • 発表場所: Biopolis (Singapore)
  • 年月日: 2016-07-25 – 2016-07-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 公益財団法人 東京都医学総合研究所 ウイルス感染プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/neurovirology/
• [産業財産権] 強毒性エンテロウイルス７１の安定的生産およびその利用 (2017)
  • 発明者名: 小池智、小林郷介、巣鷹佑衣、猪村亜弓
  • 権利者名: 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-072562
  • 出願年月日: 2017-03-31