ウイルスー宿主攻防の数理科学解析

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: ウイルス感染現象における宿主細胞コンピテンシーの分子基盤
• 研究課題/領域番号: 24115008
• 研究機関: 総合研究大学院大学
• 研究代表者: 佐々木 顕 総合研究大学院大学, その他の研究科, 教授 (90211937)
• 研究分担者: 小柳 義夫 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80215417)
• 研究期間 (年度): 2012-06-28 – 2017-03-31
• キーワード: HIV / APOBEC3G / 共進化 / エラー・カタストロフ / hyper-mutation / ワード分布 / 擬種動態

研究実績の概要

ヒトの対レトロウイルス防御タンパク質であるAPOBEC3Gと、それを阻害するHIVのタンパク質Vifの共進化の数理モデル化を行い、ウイルス突然変異率の最適化を巡る宿主とウイルスの攻防の進化動態モデルを構築した。APOBEC3によるウイルス突然変異率上昇とVifによる阻害による突然変異率の引き戻しの力のバランスにより、共進化過程がウイルス擬種分布の崩壊（エラー・カタストロフ）に至るか、突然変異率の過度の抑制による抗原エスケープ能を失うに至るか、ウイルスが両者をうまくバランスさせて最適な突然変異を維持できるか等の様々な共進化動態の帰結が可能である中で、Vif/A3G発現量の共進化サイクルをもたらしうることを理論的に示した。

これらの遺伝子発現量の共進化に着目したモデルでは、共進化動態の挙動の解析に集中するため、突然変異のノンランダムネス については捨象してきた。しかしながら、A3Gによるhyper-mutationはランダムではなく、二連字GGをAGに変える変異が多いなどの部分配列特異性を持つ。また、この配列特異的な変異で特にトリプトファンコドンUGGが終始コドンUAGに変わるなど、ウイルスの複製に介入する。A3Gをもつ宿主集団に感染するウイルスは、この特定の部分配列の改変による強い自然淘汰を生き残ってきたゲノム配列を持っているはずである。ここではウイルスのゲノム配列に、特定の標的サイトへのhypermutationと自然淘汰が加わった場合の配列の進化を、擬種動態としてモデル化し、この淘汰のもとで維持されるゲノム中の部分配列（ワード）の分布に関する解析的な予測理論を構築した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ウイルス突然変異率の最適化を巡る宿主とウイルスの攻防の進化動態モデルについて解析がほぼ完成した。A3Gによるhyper-mutationがもたらすワード分布の予測理論の構築についても順調に進んでいる。研究計画では、ヒト集団のHIVサブタイプのゲノム配列のワード分布の解析、その分布から各サブタイプが過去にA3Gによる自然淘汰にさらされた程度の推定等の解析を行う予定であったが、A3Gによるhyper-mutationがもたらすワード分布の予測理論の構築がようやく軌道に乗った段階であり、配列データベースを用いた解析は2016年度に持ち越す。

今後の研究の推進方策

現在ヒト集団にみいだされるHIVの各サブタイプのゲノム配列のワード分情報から、各サブタイプが過去にA3Gによる自然淘汰のどの程度さらされてきたかの推定、サブタイプの抗APOBEC活性の実験データ(Iwabu et al. 2010)とも比較についても解析を行う。そのために、 A3Gによるhyper-mutationがもたらすワード分布の予測理論と配列データ解析との接合部分を理論的に整備し、配列データベースを用いた解析を本格化させる 。

研究成果

• [雑誌論文] Beyond pairs: Definition and interpretation of third-order structure in spatial point patterns (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaito C, Dieckmann U, Sasaki A, and Takasu F
  • 雑誌名: J Theor Biol 巻: 372 ページ: 22-38
  • DOI: 10.1016/j.jtbi.2015.02.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of RyDEN (C19orf66) as an interferon-stimulated cellular inhibitor against dengue virus replication. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Chin WX, Han QE, Ichiyama K, Lee CH, Eyo WZ, Ebina E, Takahashi H, Takahashi C, Tan BH, Hishiki T, Ohba K, Matsuyama T, Koyanagi Y, Tan YJ, Sawasaki T, Chu JJH, Vasudevan SG, Sano K, Yamamoto N.
  • 雑誌名: PLoS Pathogens 巻: 12:e1005357 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1005357
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Perspectives of genome-editing technologies 1 for HIV therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ebina H, Gee P, Koyanagi Y
  • 雑誌名: Curr HIV Res 巻: 14 ページ: 2-8
  • DOI: 10.2174/1570162X13666150807105718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Species-specific differences in the ability of feline lentiviral Vif to degrade feline APOBEC3 proteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa R, Nakano Y, Yamada E, Izumi T, Misawa N, Koyanagi Y, Sato K.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 60 ページ: 272-279
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small ruminant lentiviral Vif proteins commonly utilize cyclophilin A, an evolutionary and structurally conserved protein, to degrade ovine and caprine APOBEC3 proteins (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa R, Izumi T, Nakano Y, Yamada E, Moriwaki M, Misawa N, Ren F, Kobayashi T, Koyanagi Y, Sato K.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 60 ページ: 427-436
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12387.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantifying the effect of Vpu on the promotion of HIV-1 replication in the humanized mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Nakaoka S, de Boer RJ, Morita S, Misawa N, Koyanagi Y, Aihara K, Sato K, Iwami S
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 13 ページ: 23
  • DOI: doi: 10.1186/s12977-016-0252-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of herpes simplex virus 1 dUTPase regulates viral virulence and genome integrity by compensating for low cellular dUTPase activity in the central nervous system. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato A, Arii J, Koyanagi Y, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 89 ページ: 241-248
  • DOI: doi: 10.1128/JVI.02497-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vif determines the requirement for CBF-β in APOBEC3 degradation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa R, Takeuchi JS, Yamada E, Nakano Y, Ren F, Tanaka H, Münk C, Harris RS, Miyazawa T, Koyanagi Y, Sato K.
  • 雑誌名: J Gen Virol 巻: 96 ページ: 887–892
  • DOI: . doi: 10.1099/jgv.0.000027
  • 査読あり
• [雑誌論文] A high excision potential of TALENs for integrated DNA of HIV-based lentiviral vector. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ebina H, Kanemura Y, Misawa N, Sakuma T, Kobayashi T, Yamamoto T, Koyanagi Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0120047
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0120047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impacts of humanized mouse models on the investigation of HIV-1 infection: Illuminating the roles of viral accessory proteins in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada E, Yoshikawa R, Nakano Y, Misawa N, Koyanagi Y, Sato K.
  • 雑誌名: Viruses 巻: 7 ページ: 1373-1390
  • DOI: doi: 10.3390/v7031373
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Down-modulation of primate lentiviral receptors by Nef proteins of SIVcpz and related SIVs: implication for the evolutionary event on the emergence of SIVcpz. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Matsuda K, Yoshikawa R, Yamada E, Misawa N, Hirsch VM, Koyanagi Y, Sato K.
  • 雑誌名: J Gen Virol. 96: , 2015. 巻: 96 ページ: 2867-2877
  • DOI: doi: 10.1099/vir.0.000207
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pandemic HIV-1 Vpu overcomes intrinsic herd immunity mediated by tetherin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwami S, Sato K, Morita S, Inaba H, Kobayashi T, Takeuchi JS, Kimura Y, Misawa N, Ren F, Iwasa Y, Aihara K, Koyanagi Y.
  • 雑誌名: Sri Rep 巻: 5: ページ: 12256
  • DOI: doi: 10.1038/srep12256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Experimental evaluation of the zoonotic infection potency of simian retrovirus type 4 using humanized mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Kobayashi T, Misawa N, Yoshikawa R, Takeuchi JS, Miura T, Okamoto M, Yasunaga J, Matsuoka M, Ito M, Miyazawa T, Koyanagi Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 14040
  • DOI: doi: 10.1038/srep14040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell-to-cell infection by HIV contributes over half of virus infection (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwami S, Takeuchi JS, Nakaoka S, Mammano F, Clavel F, Inaba H, Kobayashi T, Misawa N, Aihara K, Koyanagi Y, Sato K
  • 雑誌名: eLife 巻: 4 ページ: e08150
  • DOI: doi: 10.7554/eLife.08150
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A naturally occurring domestic cat APOBEC3 variant confers resistance to FIV infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa R, Izumi T, Yamada E, Nakano Y, Misawa N, Ren F, Carpenter M A, Ikeda T, Münk C, Harris RS, Miyazawa T, Koyanagi Y and Sato K.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 90 ページ: 474-485
  • DOI: doi: 10.1128/JVI.02612-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coevolutionary dynamics between tribe Cercopithecini tetherins and their lentiviruses. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi JS, Ren F, Yoshikawa R, Yamada E, Nakano Y, Kobayashi T, Matsuda K, Izumi T, Misawa N, Shintaku Y, Wetzel KS, Collman RG, Tanaka H, Hirsch VM, Koyanagi Y and Sato K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 16021
  • DOI: doi: 10.1038/srep16021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] HIV感染抑制のための細胞性分子標的 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小柳 義夫、佐藤佳、蝦名博貴
  • 学会等名: 北海道大学遺伝子病制御研究所研究集会「感染・免疫・炎症・発癌」
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-12-18
• [学会発表] RGN発現レンチウイルスベクターによるHIV-1複製抑制 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上田修平、蝦名博貴、三沢尚子、金村優香、小柳義夫
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] エボラウィルス糖蛋白質（GP）遺伝子の分子進化解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上田真保子、泉泰輔、佐藤佳、中川草
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] Application of genome editing technologies in HIV research (2015)
  • 著者名/発表者名: 蝦名博貴、上田修平、三沢尚子、金村優香、小柳義夫
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] Impact of genetic and functional changes in HIV-1 and SIVcpz transmission (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Koyanagi Y.
  • 学会等名: 第29回日本エイズ学会学術集会・総会（シンポジウム）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Evolutionary arms race between domestic cat (Felis catus) and its cognate lentivirus (FIV) (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa R, T Izumi, Yamada E, Nakano Y, Misawa N, Ren F, Miyazawa T, Sato K, and Koyanagi Y.
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡2015/11/22
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Functional positive selection of a bovine APOBEC3 driven by bovine lentivirus (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada E, Yoshikawa R, T Izumi, Nakano Y, Misawa N, Kobayashi T, Ren F, Sato K, Koyanagi Y
  • 学会等名: ,第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Host restriction factors for HIV infection (2015)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi Y, Sato, K
  • 学会等名: IFOM-KU Joint Symposium（シンポジウム）
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] The coevolution of human antiviral protein APOBEC3G and HIV protein Vif: A theoretical study. Mathematical modeling for emerging infectious diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Sasaki.
  • 学会等名: The 5th China-Japan-Korea Colloquium on Mathematical Biology and The Japanese Society for Mathematical Biology
  • 発表場所: Doshisha University, Kyoto, Japan
  • 年月日: 2015-08-26 – 2015-08-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] インフルエンザウイルスの抗原変異 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木顕, 三浦千明, 八島健太
  • 学会等名: 第17回日本進化学会, シンポジウム「進化研究の最先端：病原体を対象として」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-08-21
  • 招待講演
• [学会発表] 宿主因子 APOBEC3 の多様化に伴うレトロウイルスの適応進化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉 泰輔, 佐藤 佳, 小柳 義夫
  • 学会等名: 第17回日本進化学会（シンポジウム）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-08-21
  • 招待講演
• [学会発表] 動物レンチウイルスからみるウイルスと宿主の共進化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉川禄助, 泉泰輔, 山田英里, 中野雄介, 任鳳蓉, 宮沢孝幸, 佐藤佳, 小柳義夫,
  • 学会等名: 第17回日本進化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-08-20
• [学会発表] ゲノム編集法のHIV感染症治療への有用性 , 第62回日本実験動物学会総会シンポジウム, 京都, 2015/5/28. (2015)
  • 著者名/発表者名: 蝦名博貴, 上田修平, 三沢尚子, 金村優香, 小柳義夫
  • 学会等名: 第62回日本実験動物学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] ウイルスと宿主共進化の数理モデル (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木顕
  • 学会等名: 東大医科学研究所セミナー「生命科学における異分野融合」
  • 発表場所: 東大医科学研究所、白金台
  • 年月日: 2015-05-26
  • 招待講演
• [学会発表] A naturally occurring domestic cat APOBEC3 variant confers resistance to FIV infection (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa R, T Izumi, Yamada E, Nakano Y, Misawa N, Ren F, Carpenter MA, Ikeda T, Münk C, Harris RS, Miyazawa T, Sato K, Koyanagi, Y.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Retroviruses
  • 発表場所: New York
  • 年月日: 2015-05-22
  • 国際学会
• [学会発表] Experimental adaptive evolution of SIVcpz to humans using humanized mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Misawa N, Takeuchi J S, Kobayashi T, Yamada E, Nakano Y, Yoshikawa R, Koyanagi Y.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Retroviruses
  • 発表場所: New York
  • 年月日: 2015-05-21
  • 国際学会
• [図書] 病原体と宿主の進化．感染症の生態学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 加茂将史、佐々木顕
  • 総ページ数: 356
  • 出版者: 共立出版
• [図書] ヒトのインフルエンザ．感染症の生態学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木顕
  • 総ページ数: 356
  • 出版者: 共立出版