計画研究
統合失調症の発症脆弱性基盤として「神経発達障害仮説」が支持されてきたが、これまではヒト由来サンプルを用いて当該仮説に直接的かつ具体的にアプローチできる方法論がなかった。そこで我々は、統合失調症患者からiPS細胞を作製し、神経発達最初期の異常やその後の分化過程・シナプス形成の異常を実際のヒト神経細胞で捉えることにより、神経発達障害仮説の具体的事象の解明、分子・細胞病理の新しいパラダイム(マイクロエンドフェノタイプ)の発見に挑んでいる。統合失調症患者由来iPS細胞を解析する場合、疾患の発症に関与するゲノム変異(コピー数多型：CNV)や稀な遺伝子変異を持つ患者を対象とすることで、効果の大きい個別病理から普遍性を導けると考え、本研究では、染色体22q11.2欠失やカルボニルストレスに関与するGLO1遺伝子のフレームシフトを持った、“特殊”な統合失調症患者由来のiPS細胞を用いて研究を進めている。これら特殊例由来iPS細胞を用いた研究から、以下のことを明らかにした：１．統合失調症を合併した22q11.2欠失由来の神経幹細胞では、特定のmiRNA (miR-17, miR-106a, miR-106b)の発現が低下していた。これらmiRNAのターゲットとなる遺伝子は、細胞増殖、アポトーシス、神経幹細胞の「神経細胞：グリア分化比率」に関わっており、実際患者由来の神経幹細胞においては、ニューロスフェア(NS)の縮小化や、神経細胞への分化効率の低下、それに伴ってアストロサイトへの分化促進が起こることを見出した。２．GLO1 遺伝子にフレームシフト変異を持った統合失調症患者のiPS細胞では、特定のタンパク質の終末糖化産物化が亢進し、iPS細胞からNSへの分化効率が低下することを見出した。更に、NSへの分化効率の低下はカルボニルストレス阻害剤で回復することを明らかにした。
2: おおむね順調に進展している
特殊例の患者由来iPS細胞を用いて、神経発達・分化に焦点を当てて解析を進めており、現在までに統合失調症を合併した22q11.2欠失症候群患者では特定のmiRNAの発現低下が、カルボニルストレス下にある統合失調症患者では終末糖化産物化した特定のタンパク質が神経発達障害に関わっている知見を得ている。更に、新たな特殊例患者の末梢のTリンパ球の収集およびiPS細胞(TiPS細胞)の樹立も進んでいる。
これまで得たデータを詳細に検討し、整理して論理的な解釈を導き、論文化することに注力する。また、本研究の解析サンプル数を増やすため、ゲノムに大きな変異(コピー数多型)のあるサンプル(22q11.2欠失等)やカルボニルストレス関連遺伝子にナンセンス変異やフレームシフトを持つサンプルを積極的に収集する。
すべて 2015 2014
すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件、 謝辞記載あり 9件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (12件) (うち招待講演 7件)
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