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2013 年度 実績報告書

精神神経免疫相関が関与する精神疾患病態のマイクロエンドフェノタイプの解明

計画研究

研究領域マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
研究課題/領域番号 24116007
研究機関東北大学

研究代表者

富田 博秋  東北大学, 災害科学国際研究所, 教授 (90295064)

研究期間 (年度) 2012-06-28 – 2017-03-31
キーワード脳神経疾患 / ストレス / 免疫学 / マイクロアレイ / 次世代シークエンサー / トランスクリプトーム / メチローム / グリア細胞
研究概要

精神疾患病態への精神神経免疫相関現象の関与の実態を解明し、疾患病態の解明や診断治療法の開発に有用なマイクロエンドフェノタイプを確立するため、昨年度から行っている心的外傷後ストレス反応と統合失調症の病態形成に関連する神経免疫相関に焦点をあてて下記の3つの研究を継続した。1)東日本大震災被災者の心的外傷後ストレス反応の程度に相関する唾液マーカー特定のために唾液から抽出した総RNAのマイクロアレイ遺伝子発現プロファイルの解析結果につき、マイクロアレイ研究とは独立したコホートで検証を行った。2) 領域内喜田グループとの共同研究成果であるPTSD モデルマウスの恐怖記憶形成に伴う脳内マイクログリア・免疫系細胞内の遺伝子発現プロファイルの変化につき、独立した実験で再現性の確認を行い、更にマイクログリア機能に影響を及ぼすミノサイクリンを投与することでこれらの行動変化が抑制されることを確認した。3) 領域内橋本グループとの共同で進めている胎生期の母体の免疫ストレスの統合失調症罹患感受性への関与メカニズムの解明研究において、胎生期に母体マウスへの免疫ストレス負荷を起こした際に特徴的な遺伝子発現プロファイルの変化に寄与するDNAメチル化異常部位を特定するため次世代シークエンサーによるメチル化異常部位の網羅的解析を行い相関するメチル化変化部位を特定した。また、臨床研究と基礎研究との有機的な統合による新たな精神疾患研究領域の創出を目指して、領域班会議、領域内若手育成シンポジウムに参画した他、2013年6月仙台と京都で海外から研究者を招き、国際セミナー、国際シンポジウムを開催した他、市民公開講座、学校などでの出張講座などのアウトリサーチ活動を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成25年度は初年度中に全ゲノム遺伝子を対象とする網羅的発現解析によりスクリーニングを行っていた心的外傷後ストレス反応により唾液中の細胞に生じる分子遺伝学的変化を特定すること、および、恐怖条件付けによるPTSDのマウスモデルにおけるマイクログリアと末梢血液単球細胞においてみられる現象特異的な発現プロファイルの変化について、それぞれ、独立した対象者コホート、および、モデルマウス実験を行うことで、初年度のスクリーニング内容を検証・確定することができたとともに、ミクログリア機能を修飾する薬剤であるミノサイクリンをモデルマウスに投与することで観察された行動変化や分子レベルでの変化が抑制されることが確認できた。また、初年度、トランスクリプトームレベルで解析を行っていた胎生期の母体免疫ストレス負荷による統合失調症病態モデルマウスにおいて次世代シークエンサー技術を導入してメチローム解析を行い、トランスクリプトームデータを裏打ちする現象を特定できたことから、精神疾患病態に精神神経免疫相関のメカニズムを介して生じるエンドフェノタイプの特定を順調に進めることができた。また、心的外傷後ストレス反応の臨床検体を対象とする研究について、血液検体、自律神経系や視床下部副腎皮質下垂体系への影響の客観的評価を並行して導入する研究系の条件検討を修了した他、死後脳研究を進める上でのクオリティコントロールの検討を終了した。
更に、また、臨床研究と基礎研究との有機的な統合による新たな精神疾患研究領域の創出を目指して、米国で心的外傷後ストレス障害の生物学的研究で第一線の成果をおさめている研究者を招聘し、仙台で国際セミナーを開催した他、領域代表の喜田らと京都で国際セミナーを開催した。また、市民公開講座、学校などでの出張講座などを複数回開催し、精神疾患基礎研究の意義に関する普及啓発活動を行うことができた。

今後の研究の推進方策

3年目以降は、外傷後ストレス反応の形成とそこからの回復のモデルとなる恐怖条件付けと恐怖消去マウスと胎生期に母体が免疫ストレスを受けることによる成長後の脳機能と行動への影響に関与する免疫細胞と中枢神経系での分子遺伝学的影響の変化を更に詳細に解析することで、精神疾患病態に精神神経免疫相関のメカニズムを介して生じるマイクロエンドフェノタイプの特定を進めるとともに、このマイクロエンドフェノタイプを指標とした臨床評価・治療法開発の足掛かりとなるエビデンスの集積を行う。従来のマイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析に加え、次世代シークエンサーによる網羅的エピゲノム解析を進めることで、候補分子の絞り込みを行うとともに、疾患病態に関わる現象の多次元での理解・把握を行う。心的外傷後ストレス反応の臨床検体を対象とする研究では、本年度中に条件検討を終了した、血液検体、自律神経系、視床下部副腎皮質下垂体系への影響の客観的評価を行う研究を実施に移し、精神神経免疫相関成立のメカニズムの多角的な検討を行う。更に、精神疾患の血液、唾液検体中の単球やヘルパーT細胞など多様な免疫細胞を対象に、液性免疫、細胞性免疫に関して病態形成への関与のメカニズムの解析を進めるとともに、統合失調症、気分障害については死後脳研究を行い、モデル動物研究や末梢血液・唾液を対象とする研究で得られたミクログリアや神経回路の現象が精神疾患罹患者の脳内で起こっているかの確認を進める。これらの知見を統合することで、精神疾患病態に関わる脳内細胞と免疫細胞のマイクロエンドフェノタイプを特定し、精神疾患の病態形成と回復過程に関わる精神神経免疫相関機構の解明を進める。また、本研究の成果に基づく精神疾患の精神神経免疫相関に関わる分子レベルでの網羅的データを広く研究者と共有し、この研究領域の展開、促進を引き続き図る。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 6件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] 災害精神医学に関する研究の課題. 東日本大震災からの復興に向けて  ~災害精神医学・医療の課題と展望~2014

    • 著者名/発表者名
      富田博秋
    • 雑誌名

      精神神経学雑誌

      巻: 116(3) ページ: 231-236

  • [雑誌論文] G protein-linked signaling pathways in bipolar and major depressive disorders.2013

    • 著者名/発表者名
      Tomita H, Ziegler ME, Kim HB, Evans SJ, Choudary PV, Li JZ, Meng F, Dai M, Myers RM, Neal CR, Speed TP, Barchas JD, Schatzberg AF, Watson SJ, Akil H, Jones EG, Bunney WE, Vawter MP.
    • 雑誌名

      Front Genet.

      巻: 23(4) ページ: 1-12

    • DOI

      10.3389/fgene.2013.00297

    • 査読あり
  • [学会発表] Multi-faceted basic and clinical research approaches to the Great East Japan Earthquake. Symposium “Perspectives in neurobiology of PTSD and disaster-related psychiatric disorders”

    • 著者名/発表者名
      Tomita H
    • 学会等名
      11th World Congress of Biological Psychiatry
    • 発表場所
      Kyoto, Japan
    • 招待講演
  • [学会発表] Closing remarks: Future direction in brain banking in Japan. Symposium “Twenty first century brain banking: Management and research application”.

    • 著者名/発表者名
      Tomita H
    • 学会等名
      11th World Congress of Biological Psychiatry
    • 発表場所
      Kyoto, Japan
    • 招待講演
  • [学会発表] Lithium stimulates chemokine production in monocytic cells via GSK-3 inhibition.

    • 著者名/発表者名
      Yu Z, Ono C, Aiba S, Sora I, Tomita H.
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 2013
    • 発表場所
      San Diego, United States
  • [学会発表] 死後脳研究におけるpH 評価の方法論の検討.

    • 著者名/発表者名
      兪志前、小野千晶、國井泰人、 和田明、松本純也、日野瑞城、 池本桂子、丹羽真一、富田博秋.
    • 学会等名
      第54回 日本神経病理学会総会学術研究会.
    • 発表場所
      東京
  • [学会発表] 災害による心的外傷後ストレス反応の生物学的研究.シンポジウムD-3「トラウマの生物学的研究の現在と将来」

    • 著者名/発表者名
      富田博秋
    • 学会等名
      第12回トラウマティック・ストレス学会
    • 発表場所
      東京
    • 招待講演
  • [学会発表] 災害精神医学に関する研究の課題.シンポジウム18「災害関連精神医学・医療の展望と課題」

    • 著者名/発表者名
      富田博秋
    • 学会等名
      第109回日本精神神経学会学術総会
    • 発表場所
      福岡
    • 招待講演
  • [学会発表] 心的外傷後ストレス反応形成メカニズム解明に向けた生物学的研究の動向.合同シンポジウム3 「PTSDの神経生物学的メカニズムと治療薬開発の可能性」

    • 著者名/発表者名
      富田博秋
    • 学会等名
      第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会 合同年会
    • 発表場所
      宜野湾市
    • 招待講演
  • [学会発表] Biological Approaches to Posttraumatic Stress Reactions after Disaster. Symposium “Biology of PTSD”.

    • 著者名/発表者名
      Tomita H
    • 学会等名
      6th Annual Meeting of Anxiety Disorder Association.
    • 発表場所
      Tokyo, Japan
    • 招待講演
  • [図書] メンタル医療 ~原因解明と診断、治療の最前線~2013

    • 著者名/発表者名
      富田博秋
    • 総ページ数
      86-95
    • 出版者
      シーエムシー出版

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公開日: 2015-05-28  

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