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2014 年度 実績報告書

精神神経免疫相関が関与する精神疾患病態のマイクロエンドフェノタイプの解明

計画研究

研究領域マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
研究課題/領域番号 24116007
研究機関東北大学

研究代表者

富田 博秋  東北大学, 災害科学国際研究所, 教授 (90295064)

研究期間 (年度) 2012-06-28 – 2017-03-31
キーワード脳神経疾患 / ストレス / 免疫学 / マイクロアレイ / 次世代シークエンサー / トランスクリプトーム / メチローム / グリア細胞
研究実績の概要

精神疾患病態への精神神経免疫相関現象の関与の実態を解明し、精神疾患の診断法や治療法の開発に有用なマイクロエンドフェノタイプを確立するため、下記の研究を遂行した。
1) 心身相関への関与が示唆されるヘルパーT細胞分画の分子発現プロファイル特定のための研究手技を確立して各分画に特異的な新規マーカーを特定し、更に心的外傷性ストレス反応のマイクロエンドフェノタイプを網羅的に探索するため、生理的指標と相関する血液、唾液中のバイオマーカーの探索研究を進めた。2) 領域内喜田グループとの共同で行っているPTSD モデルマウスの遺伝子発現プロファイル研究に基づいて恐怖記憶の形成と消去に関与しているマイクログリアのサブタイプを特定し、再現実験で確認を行った。3) 領域内橋本グループとの共同で行っている胎生期の母体の免疫ストレスによる統合失調症罹患感受性モデルマウス研究により、成長後の行動異常に関与する可能性のあるメチル化異常部位と対応する遺伝子発現異常を特定し、再現実験で検証を行った。4) 双極性障害の治療薬により補体C3がミクログリアと末梢単球系細胞で共通に発現調節を受けることを特定し、治療奏功機序や副作用発現への関与を示唆した。5) 精神疾患罹患感受性との相関が指摘されるドパミンD4受容体多型等の脳構造・機能への影響を特定する研究を行った。また、臨床研究と基礎研究との有機的な統合による新たな精神疾患研究領域の創出を目指して、領域班会議、領域内若手育成シンポジウムに参画した他、基礎若手研究者向けの精神科臨床検体を用いた研究推進のためのセミナー、領域内研究者を東北大学キャンパスに招いての学術講演会、市民向けの精神疾患研究のアウトリサーチ活動等を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成26年度中に、心身相関への関与が示唆されるヘルパーT細胞分画の分子発現プロファイル特定のための研究手技を確立して各分画に特異的な新規マーカーを特定した研究内容、双極性障害の治療薬により補体C3がミクログリアと末梢単球系細胞で共通に発現調節を受けることを特定した研究内容、精神疾患罹患感受性との相関が指摘されるドパミンD4受容体多型の脳構造・機能への影響を特定した研究内容等を論文掲載することができた。更に、心的外傷性ストレス反応のマイクロエンドフェノタイプを網羅的に探索するため、生理的指標と相関する血液、唾液中のバイオマーカーの探索、恐怖記憶の形成と消去に関与しているマイクログリアのサブタイプの特定、胎生期の母体の免疫ストレスによる統合失調症罹患感受性に関与する可能性のあるメチル化異常部位と対応する遺伝子発現異常の特定、ドパミンD4受容体以外の精神疾患罹患感受性との相関が指摘される各種多型の脳構造・機能への影響の特定を進めて一定の成果をあげ、各々論文投稿の準備を進めるに至っているため、おおむね順調に進展していると言える。また、臨床研究と基礎研究との有機的な統合による新たな精神疾患研究領域の創出を目指して、領域班会議、領域内若手育成シンポジウムに参画したのみならず、基礎若手研究者向けの精神科臨床検体を用いた研究推進のためのセミナー、領域内研究者を東北大学キャンパスに招いての学術講演会、市民向けの精神疾患研究のアウトリサーチ活動等を行うことができたことからも、おおむね順調に進展していると評価される。

今後の研究の推進方策

平成27年度以降は、心的外傷性ストレス反応の形成とそこからの回復のモデルとなる恐怖条件付けと恐怖消去のモデルマウスの脳内ミクログリアの分子遺伝学的メカニズムの解析と胎生期に母体を免疫ストレスに暴露させるモデルマウスの成長後の脳機能と行動への影響に関与する免疫細胞と中枢神経系での分子遺伝学的影響の解析を更に進めることで、精神疾患病態に精神神経免疫相関のメカニズムを介して生じるマイクロエンドフェノタイプを確定し、このマイクロエンドフェノタイプを指標とした臨床評価・治療法のモデルを提示する。また、心的外傷性ストレス反応を客観的な身体反応として捉えるための血液検体、唾液検体、自律神経系、視床下部副腎皮質下垂体系の網羅的な評価研究を更に進め、精神神経免疫相関成立のメカニズムの多角的な検討を行い、液性免疫、細胞性免疫の病態形成への関与のメカニズムと自律神経系等の他の系との相互作用の解析を進める。以上の脳組織と免疫系細胞を対象とする研究に、次世代シークエンサーによる網羅的な発現解析とエピゲノム解析を導入することで、候補分子の絞り込みを行うとともに、疾患病態に関わる現象の多次元での理解・把握を行う。また、精神疾患罹患感受性に関与する多型の脳構造・機能への影響に関する知見の集積を神経免疫相関に関する分子に焦点を当てて進め、更に、同多型が死後脳組織に及ぼす影響を併せて解析することで、精神疾患罹患感受性に関わる脳形態・機能の可視化を試みる。これらの知見を統合することで、精神疾患病態に関わる脳内細胞と免疫細胞のマイクロエンドフェノタイプを特定し、精神疾患の病態形成と回復過程に関わる精神神経免疫相関機構の解明を進める。また、本研究の成果に基づく精神疾患の精神神経免疫相関に関わる分子レベルでの網羅的データを広く研究者と共有し、この研究領域の展開、促進を引き続き図る。

  • 研究成果

    (19件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 5件、 謝辞記載あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (12件) (うち招待講演 3件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Cognitive and neural correlates of the 5-repeat allele of the dopamine D4 receptor gene in a population lacking the 7-repeat allele.2015

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi H, Tomita H, Taki Y, Kikuchi Y, Ono C, Yu Z, Sekiguchi A, Nouchi R, Kotozaki Y, Nakagawa S, Miyauchi CM, Iizuka K, Yokoyama R, Shinada T, Yamamoto Y, Hanawa S, Araki T, Hashizume H, Kunitoki K, Sassa Y, Kawashima R.
    • 雑誌名

      Neuroimage

      巻: 110 ページ: 124-135

    • DOI

      10.1016/j.neuroimage.2015.01.053

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sex differences in the effects of adolescent social deprivation on alcohol consumption in μ-opioid receptor knockout mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Moriya Y, Kasahara Y, Hall S, Sakakibara Y, Uhl G, Tomita H, Sora I.
    • 雑誌名

      Psychopharmacology

      巻: 232 ページ: 1471-1482

    • DOI

      10.1007/s00213-014-3784-y

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Therapeutic concentration of lithium stimulates complement C3 production in dendritic cells and microglia via GSK-3 inhibition.2015

    • 著者名/発表者名
      Yu Z, Ono C, Aiba S, Kikuchi Y, Sora I, Matsuoka H, Tomita H.
    • 雑誌名

      Glia

      巻: 63 ページ: 257-270

    • DOI

      10.1002/glia.22749

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] The Association Between Medical Treatment of Physical Diseases and Psychological Distress After the Great East Japan Earthquake: The Shichigahama Health Promotion Project.2015

    • 著者名/発表者名
      Nakaya N, Nakamura T, Tsuchiya N, Tsuji I, Hozawa A, Tomita H.
    • 雑誌名

      Disaster Med Public Health Prep.

      巻: Epub ahead of print ページ: 1-8

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fluorescently activated cell sorting followed by microarray profiling of helper T cell subtypes from human peripheral blood.2014

    • 著者名/発表者名
      Ono C, Yu Z, Kasahara Y, Kikuchi Y, Ishii N, Tomita H
    • 雑誌名

      Plos One

      巻: 9 ページ: e111405

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0111405

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] 災害精神医学に関する研究の課題.東日本大震災からの復興に向けて ~災害精神医学・医療の課題と展望~2014

    • 著者名/発表者名
      富田博秋
    • 雑誌名

      精神神経学雑誌 116(3), 231-236, 2014

      巻: 116 ページ: 231-236

  • [学会発表] 精神神経免疫相関が関与する精神疾患病態のマイクロエンドフェノタイプの解明2014

    • 著者名/発表者名
      富田博秋
    • 学会等名
      平成26年度包括脳ネットワーク冬のシンポジウム
    • 発表場所
      東京都
    • 年月日
      2014-12-11
    • 招待講演
  • [学会発表] Maternal infection in mice leads different DNA methylation and gene expression between male and female offspring2014

    • 著者名/発表者名
      Yu Z, Funayama R, Ueno K, Nariai N, Kojima K, Ono C, Kasahara Y, Kikuchi Y, Nagasaki M, Nakayama K, Tomita H.
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 2014
    • 発表場所
      Washington DC, United States
    • 年月日
      2014-11-10
  • [学会発表] Differences in responsiveness between methamphetamine and mMethylphenidate, may reflect the specific developmental characteristics in juvenile DAT KO mice.2014

    • 著者名/発表者名
      Kubo Y; Kasahara Y; Arime Y; Hall FS; Ikeda K; Uhl GR; Sora I; Tomita H
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 2014
    • 発表場所
      Washington DC, United States
    • 年月日
      2014-11-10
  • [学会発表] Sex differences in the effects of adolescent social deprivation on alcohol consumption in μ-opioid receptor knockout mice.2014

    • 著者名/発表者名
      Moriya Y, Kasahara Y, Hall FS, Uhl GR, Tomita H, Sora I
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 2014
    • 発表場所
      Washington DC, United States
    • 年月日
      2014-11-10
  • [学会発表] Glial involvement in the mechanism of action of mood stabilizers and the pathophysiology of bipolar disorder.2014

    • 著者名/発表者名
      Tomita H
    • 学会等名
      The 2nd Annual Molecular Psychiatry Meeting
    • 発表場所
      San Francisco , United States.
    • 年月日
      2014-11-08
    • 招待講演
  • [学会発表] Psychosocial impact of Great East Japan Earthquake on the elderly and the neuroimmune bases of PTSR.2014

    • 著者名/発表者名
      Tomita H
    • 学会等名
      Joint Congress of 19th Japan Congress of Neuropsychiatry and 14th International College of Geriatric Psychoneuropharmacology.
    • 発表場所
      Tsukuba, Japan
    • 年月日
      2014-10-03
    • 招待講演
  • [学会発表] 早期社会的隔離ストレスにおけるアルコール摂取量変化へのμオピオイド受容体の関与.2014

    • 著者名/発表者名
      森屋由紀, 笠原好之, 曽良一郎, 富田博秋.
    • 学会等名
      第36回日本生物学的精神医学会/第57回日本神経化学会大会合同年会
    • 発表場所
      奈良市
    • 年月日
      2014-09-30
  • [学会発表] ドーパミントランスポーター欠損マウスのADHD様行動における発達段階特異的な薬剤応答性2014

    • 著者名/発表者名
      久保有美子、笠原好之、有銘預世布、曽良一郎、富田博秋.
    • 学会等名
      第36回日本生物学的精神医学会/第57回日本神経化学会大会合同年会
    • 発表場所
      奈良市
    • 年月日
      2014-09-30
  • [学会発表] 胎生期免疫ストレスがエピゲノムを介して精神行動に及ぼす影響の特定.2014

    • 著者名/発表者名
      兪 志前, 舟山 亮, 植野 和子, 成相 直樹, 小島 要, 小野 千晶, 笠原 好之, 菊地 淑恵, 長崎 正朗, 中山 啓子, 富田 博秋
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      2014-09-12
  • [学会発表] アポリポプロテインE4の健常青少年海馬の体積への影響.2014

    • 著者名/発表者名
      國時 景子, 橋本 照男, 横田 晋務, 橋爪 寛, 井上 健太郎, 竹内 光, 関口 敦, 荒井 啓行, 富田 博秋 , 川島 龍太, 瀧 靖之
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      2014-09-12
  • [学会発表] 早期社会的孤立ストレスによるμ-オピオイド受容体欠損マウスのアルコール摂取量変化への関与.2014

    • 著者名/発表者名
      森屋 由紀, 笠原 好之, F. Scott Hall, George R. Uhl, 富田 博秋, 曽良 一郎
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      2014-09-12
  • [学会発表] メチルフェニデートによるドーパミントランスポーター欠損マウスのADHD様行動の改善は発達段階によって異なる.2014

    • 著者名/発表者名
      久保 有美子, 笠原 好之, 富田 博秋, 有銘 預世布, 高松 幸雄, 池田 和隆, 曽良 一郎.
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      2014-09-12
  • [図書] 遺伝子-環境相関-PTSDに関する双生児研究と遺伝子研究-. PTSDハンドブック-科学と実践.2014

    • 著者名/発表者名
      富田博秋
    • 総ページ数
      pp185-202
    • 出版者
      金剛出版

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公開日: 2016-06-01  

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