精神神経免疫相関が関与する精神疾患病態のマイクロエンドフェノタイプの解明

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
• 研究課題/領域番号: 24116007
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 富田 博秋 東北大学, 災害科学国際研究所, 教授 (90295064)
• 研究期間 (年度): 2012-06-28 – 2017-03-31
• キーワード: 脳神経疾患 / ストレス / 免疫学 / マイクロアレイ / 次世代シークエンサー / トランスクリプトーム / メチローム / グリア細胞

研究実績の概要

精神疾患病態への精神神経免疫相関現象の関与の実態を解明し、精神疾患の診断法や治療法の開発に有用なマイクロエンドフェノタイプを確立するため、下記の研究を遂行した。１）心的外傷後ストレス障害(PTSD)病態におけるミクログリアの炎症性サイトカイン産生異常を介したメカニズムを検証するため、領域代表の喜田グループとの共同研究により、PTSDの中核症状である恐怖記憶の形成や持続の過程では、ミクログリアにおける腫瘍壊死因子α(TNFα)の産生が亢進しており、また、恐怖記憶の消去の過程でTNFα産生が減少していることを特定した。更に、ミノサイクリンの全身投与により、ミクログリアにおけるTNFα産生が顕著に抑制され、TNFα産生が抑制されることにより恐怖記憶消去が促進されることを見出した。2) 胎生期の母体の免疫ストレスによる統合失調症罹患感受性への影響の基盤となる分子メカニズム解明のため領域内橋本グループとの共同でモデルマウス研究を行い、胎生期の母体免疫ストレス暴露が、成長後の行動異常に関与する可能性のあるメチル化異常、並びに、遺伝子発現異常を呈する遺伝子座位を特定し、更に、統合失調症死後脳組織においても同様の変化を確認した。3) 炎症性サイトカインを産生するアストロサイトの細胞骨格形成に重要な働きを有するグリア線維性酸性タンパク質(GFAP)やミクログリア特異的に発現するケモカインレセプターCX3CR1の働きに影響を及ぼす機能多型が、脳構造や脳血流に及ぼす影響を特定した。また、臨床研究と基礎研究との有機的な統合による新たな精神疾患研究領域の創出を目指して、領域班会議、領域内若手育成シンポジウムに参画した他、市民向けの精神疾患研究のアウトリサーチ活動等を行った。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The VEGF gene polymorphism impacts brain volume and arterial blood volume. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Tomita H, Taki Y, Kikuchi Y, Ono C, Yu Z, Sekiguchi A, Nouchi R, Kotozaki Y, Nakagawa S, Miyauchi CM, Iizuka K, Yokoyama R, Shinada T, Yamamoto Y, Hanawa S, Araki T, Kunitoki K, Sassa Y, Kawashima R.
  • 雑誌名: Hum Brain Mapp. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1002/hbm.23606
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglial production of TNF-alpha is a key element of sustained fear memory. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yu Z, Fukushima H, Ono C, Sakai M, Kasahara Y, Kikuchi Y, Gunawansa N, Takahashi Y, Matsuoka H, Kida S, Tomita H.
  • 雑誌名: Brain Behav Immun. 巻: 59 ページ: 313-321
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2016.08.011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Linking Activation of Microglia and Peripheral Monocytic Cells to the Pathophysiology of Psychiatric Disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Yu Z, Sakai M, Tomita H.
  • 雑誌名: Front Cell Neurosci. 巻: 10 ページ: 144
  • DOI: 10.3389/fncel.2016.00144
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Microglial gene expression alterations in the brains of patients with psychiatric disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakai M, Takahashi Y, Yu Z, Tomita H.
  • 雑誌名: Advances in Neuroimmune Biology 巻: 6 ページ: 83-93
  • DOI: 10.3233/NIB-160110
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of the BDNF Val66Met Polymorphism on Gray Matter Volume in Typically Developing Children and Adolescents. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, Fukui K, Takeuchi H, Yokota S, Kikuchi Y, Tomita H, Taki Y, Kawashima R.
  • 雑誌名: Cereb Cortex 巻: 26 ページ: 1795-1803
  • DOI: 10.1093/cercor/bhw020
  • 査読あり
• [学会発表] 恐怖記憶の持続におけるミクログリア由来TNF-αの発現 (2016)
  • 著者名/発表者名: 兪志前、福島穂高、小野千晶、坂井舞、笠原好之、高橋雄太、松岡洋夫、喜田聡、富田博秋
  • 学会等名: 第38回 日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-09-09 – 2016-09-09
• [学会発表] Pregnant mice exposure to extreme level of oxytocin influences emotional and social behaviors of the offsprings after growing up (2016)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Y, Suzuki S, Onouchi Y, Yoshida A, Ono C, Kikuchi Y, Yu Z, Tomita H
  • 学会等名: 第30回国際神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: COEXモール（韓国ソウル市）
  • 年月日: 2016-07-03 – 2016-07-03
  • 国際学会
• [学会発表] 心的外傷後ストレス障害病態形成における炎症性メカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 富田博秋
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: COEXモール（韓国ソウル市）
  • 年月日: 2016-07-02 – 2016-07-02
  • 招待講演
• [学会発表] Transcriptome responses to lithium in microglia and peripheral blood monocyte. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Yu Z, Sakai M, Komatsu H, Ito F, Matsuoka H, Tomita H.
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-05 – 2016-04-05
  • 国際学会