環境要因が導く精神疾患モデルを用いたマイクロエンドフェノタイプ同定と分子基盤解明

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
• 研究課題/領域番号: 24116008
• 研究機関: 東京農業大学
• 研究代表者: 喜田 聡 東京農業大学, 応用生物科学部, 教授 (80301547)
• 研究分担者: McHugh Thomas 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (50553731)
• 研究期間 (年度): 2012-06-28 – 2017-03-31
• キーワード: 神経科学 / 脳・神経 / 精神疾患 / PTSD / 恐怖記憶 / 記憶固定化 / 記憶再固定化 / 記憶消去

研究実績の概要

PTSD治療法開発に向けて、恐怖記憶制御の核となるマイクロエンドフェノタイプの同定とその制御基盤の解明を目指して、恐怖記憶制御回路を細胞・シナプスレベルまで網羅的に可視化し、その性状を生化学・生理学的に解析し、その機能を遺伝学的手法により解析することを試みた。catFISH法を用いた受動的回避反応課題並びに恐怖条件づけ文脈記憶課題におけるfear neuronとextinction neuronの同定を進め、扁桃体と前頭前野におけるfear neuronとextinction neuronを同定し、領域特異的な分布の実態を明らかにした。一方、想起後の恐怖記憶想起（再固定化）フェーズと、恐怖記憶消去フェーズの間に「恐怖」から「安全（消去）」へ移行させる「スイッチニューロン」の性状解析を進め、海馬、扁桃体、前頭前野のスイッチニューロンにおけるERKの活性化が再固定化をキャンセルし、消去を導く分子スイッチ的役割を果たすことを明らかにした。光遺伝学的手法により、恐怖記憶想起時の海馬不活性化により強く恐怖記憶の減退が導かれることを示し、海馬の活性調節が恐怖記憶消去の誘導の鍵となることを明らかにした。また、スイッチニューロンを中心とする回路の同定を進めて、恐怖記憶想起中のin vivoカルシウムイオンイメージング解析を進めた。さらに、恐怖記憶制御基盤の分子機構の解析を進め、N型糖鎖修飾、カルパイン、ヒストン修飾の役割を示し、恐怖記憶制御に翻訳後のタンパク質機能改変並びにエピジェネティクス制御の重要性を明らかにした。
環境要因による精神疾患発症のマイクロエンドフェノタイプを同定するために、恐怖体験後の睡眠状態の解析、さらには、サーカディアンリズム異常の影響を解析し、恐怖体験後にREM睡眠異常が起こること、リズム異常による時計遺伝子群を介したcAMP情報伝達経路の障害を明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Toronto/McGill University(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of Toronto/McGill University
• [国際共同研究] King's College London(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: King's College London
• [雑誌論文] Functional connectivity of multiple brain regions required for the consolidation of social recognition memory. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanimizu, T., Kenney., J.W., Okano, E., K. Kadoma., K, Frankland., P.W., Kida, S.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 37 ページ: 4103-4116
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3451-16.2017.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Constitutive activation of CREB in mice enhances temporal association learning and increases hippocampal CA1 neuronal spine density and complexity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Serita. T., Fukushima, H., Kida, S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 42528
  • DOI: 10.1038/srep42528.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Microglial production of TNF-alpha is a key element of sustained fear memory. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yu, Z., Fukushima, H., Ono, C., Sakai, M., Kasahara, Y., Kikuchi, Y., Gunawansa, N., Takahashi, Y., Matsuoka, H., Kida, S., Tomita, H.
  • 雑誌名: Brain Behav. Immun. 巻: 59 ページ: 313-321
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2016.08.011.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vitamin B1-deficient mice show impairment of hippocampus-dependent memory formation and loss of hippocampal neurons and dendritic spines: potential microendophenotypes of Wernicke-Korsakoff syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inaba, H., Kishimoto, T., Oishi, S., Nagata, K., Hasegawa, S., Watanabe, T., Kida, S.
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem. 巻: 80 ページ: 2425-2436
  • DOI: 10.1080/09168451.2016.1224639
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hippocampal neurogenesis enhancers promote forgetting of remote fear memory after hippocampal reactivation by retrieval (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, R., Fukushima, H., Frankland, P.W., Kida, S.
  • 雑誌名: eLife 巻: 5 ページ: e17464
  • DOI: 10.7554/eLife.17464.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] N-glycosylation in the hippocampus is required for the consolidation and reconsolidation of contextual fear memory. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inaba, H., Kai, D., Kida, S.
  • 雑誌名: Neurobiology of learning and memory 巻: 135 ページ: 57-65
  • DOI: 10.1016/j.nlm.2016.06.018.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Noradrenergic modulation of dopamine release and pH shift in the mouse dorsal hippocampus and ventral striatum. (2016)
  • 著者名/発表者名: Weitemier AZ and McHugh TJ.
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1657 ページ: 74-86
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2016.12.002.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Silencing CA3 disrupts temporal coding in the CA1 Ensemble. (2016)
  • 著者名/発表者名: Middleton SJ and McHugh TJ.
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 19 ページ: 945-951
  • DOI: 10.1038/nn.4311.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] op-Down Cortical Input during NREM Sleep Consolidates Perceptual Memory. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto D, Hirai D, Fung CCA, Inutsuka A, Odagawa M, Suzuki T, Boehringer R, Adaikkan C, Matsubara C, Matsuki N, Fukai T, McHugh TJ, Yamanaka A, Murayama M.
  • 雑誌名: Science 巻: 352 ページ: 1315-1318
  • DOI: 10.1126/science.aaf0902.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CA3 synaptic silencing attenuates kainic acid induced seizures and hippocampal network oscillations (2016)
  • 著者名/発表者名: Yu LMY, Polygalov D, Wintzer ME, Chiang MC, McHugh TJ.
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 3 ページ: -
  • DOI: 10.1523/ENEURO.0003-16.2016.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 光遺伝学的手法を用いた想起後の恐怖記憶制御に対する海馬の役割の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長葭大海、福島穂高、喜田聡
  • 学会等名: 日本農芸化学会2017年度大会
  • 発表場所: 京都女子大（京都）
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-20
• [学会発表] 恐怖記憶固定化に対するパルブアルブミン陽性ニューロンの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢部穂乃佳、石川理絵、喜田聡
  • 学会等名: 日本農芸化学会2017年度大会
  • 発表場所: 京都女子大（京都）
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-20
• [学会発表] 社会的認知記憶課題を用いた新規性認識メカニズムの組織学的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷水俊之、喜田聡
  • 学会等名: 日本農芸化学会2017年度大会
  • 発表場所: 京都女子大（京都）
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-20
• [学会発表] 記憶制御に対するビタミン群の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 喜田 聡
  • 学会等名: 第99回（公社）日本栄養・食糧学会 関東支部シンポジウム「栄養とメンタルヘルス -栄養と心の健康のかかわり-」
  • 発表場所: 明治大学(東京)
  • 年月日: 2017-03-04
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of Memory Retrieval by Hippocampal Circadian Clock (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kida
  • 学会等名: ZING Conferences ”Memory Mechanisms in Health and Disease”
  • 発表場所: Tampa(USA)
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 光遺伝学的手法を用いた想起後の恐怖条件付け文脈記憶制御に対する海馬の役割の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長葭大海、福島穂高、喜田聡
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] Comparisons and discrimination of fear and extinction neurons at the molecular and cellular levels (2016)
  • 著者名/発表者名: Rie ISHIKAWA, Satoshi KIDA
  • 学会等名: The 46th annual meeting of Society for neuroscience
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] NMDA受容体阻害剤メマンチン投与による古い恐怖条件づけ記憶の忘却 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石川理絵、福島穂高、喜田聡
  • 学会等名: 第26回日本健康医学会総会
  • 発表場所: 東京農業大学（東京）
  • 年月日: 2016-11-12
• [学会発表] Hippocampal circadian clock regulates time-dependent memory retrieval and spine morphology of CA1 neuron (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuki MIYAHARA, Shunsuke HASEGAWA, Satoshi KIDA
  • 学会等名: 2016 15th Annual MCCS meeting
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2016-11-10 – 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] 海馬操作によるトラウマ記憶の忘却促進 (2016)
  • 著者名/発表者名: 喜田 聡
  • 学会等名: 2016年医療心理懇話会
  • 発表場所: フクラシア東京ステーション（東京）
  • 年月日: 2016-11-02 – 2016-11-03
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of memory retrieval by forebrain clock (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kida
  • 学会等名: 19th Korean Society for Brain and Neural Science (KSBNS) annual meeting Retention and modulation of long-term memory
  • 発表場所: Seoul(Korea)
  • 年月日: 2016-09-28 – 2016-09-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 想起後の恐怖記憶制御のメカニズムとPTSD (2016)
  • 著者名/発表者名: 喜田 聡
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会 合同年会 大会長合同企画 「記憶・情動の分子基盤破綻と精神疾患」
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡）
  • 年月日: 2016-09-08 – 2016-09-10
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of fear memory after retrieval -mechanisms of transition from fear to safety- (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kida
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] 転写因子CREB恒常的活性化による海馬ニューロンの形態変化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 芹田龍郎、福島穂高、喜田聡
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] 恐怖記憶形成に対する海馬におけるカルパインの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 磯田喜市郎、間宮則、喜田聡
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] 光遺伝学的手法を用いた恐怖条件付け文脈記憶に対する想起中の海馬活性化と不活性化の影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長葭大海、福島穂高、喜田聡
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] 社会的認知記憶に基づく新規性認識機構の脳組織学的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 谷水俊之、福島穂高、喜田聡
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] 扁桃体における恐怖ニューロンと消去ニューロンの同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石川理絵、喜田聡
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] 恐怖記憶固定化及び再固定化に対する海馬におけるタンパク質糖鎖修飾の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 稲葉洋芳、甲斐大輔、櫻井雅弘、喜田聡
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] 前脳領域時計機能よる記憶想起制御の分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川俊介、細田浩司、張悦、太田美穂、岡田辰太郎、石川理絵、福島穂高、橋本謙二、Paul W. Frankland、Sheena A. Josselyn、喜田聡
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] Active transition from fear to safety (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kida
  • 学会等名: International Symposium on “Microendophenotype on psychiatric disorders” 「Cellular and Circuit Mechanisms underlying Psychiatric Disorders」
  • 発表場所: 横浜ワールドポーターズ（神奈川）
  • 年月日: 2016-07-19
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of fear and extinction neurons (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kida
  • 学会等名: The 11th International Conference for Neurons and Brain Diseases, Vancouver 2016 -
  • 発表場所: Vancouver(Canada)
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 恐怖記憶の制御基盤とその制御に対する海馬の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 喜田 聡
  • 学会等名: 日本睡眠学会第41回定期学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2016-07-07 – 2016-07-08
  • 招待講演
• [学会発表] Enhancement of forgetting remote contextual fear memory through increase in adult hippocampal neurogenesis in combination with reactivation of hippocampus by long-time memory recall (2016)
  • 著者名/発表者名: Rie ISHIKAWA, Hotaka FUKUSHIMA, Satoshi KIDA
  • 学会等名: The 30th CINP World Congress
  • 発表場所: Seoul(Korea)
  • 年月日: 2016-07-03 – 2016-07-05
  • 国際学会
• [学会発表] ビタミンA情報伝達経路活性化による記憶能力向上の分子機構 Molecular Mechanisms of memory enhancement by activation of Vitamin A signaling pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: 喜田 聡
  • 学会等名: 日本栄養食糧学会
  • 発表場所: 武庫川女子大学（兵庫）
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-15
• [備考] 他者を認識する社会記憶の神経メカニズムを解明～自閉症の病態解明・改善等へ期待～
  • URL: http://www.nodai.ac.jp/news/article/17151/