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2013 年度 実績報告書

精神疾患患者死後脳における神経細胞ゲノム動態の解析

計画研究

研究領域マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
研究課題/領域番号 24116009
研究機関東京大学

研究代表者

岩本 和也  東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (40342753)

研究期間 (年度) 2012-06-28 – 2017-03-31
キーワードエピゲノム / トランスポゾン / 体細胞変異
研究概要

脳神経系細胞のゲノムDNAは、コピー数多型、染色体異数性、転移因子挿入パターン多型、染色体の微小欠失など、様々な体細胞変異が生じていることが知られている。また、環境要因が作用し、DNAメチル化状態などのエピゲノム状態が変動していることが知られている。これらの現象およびその破たんは、脳神経細胞の機能・構造ひいては、高次脳機能に多大な影響を与えると考えられるが、統合失調症などの精神疾患では深く研究されていなかった。本研究計画は精神疾患患者死後脳試料から神経細胞、非神経細胞を単離し、体細胞変異およびエピゲノム解析を行うことを目的としている。
昨年度はトランスポゾンLINE-1のコピー数増大を統合失調症患者神経細胞で認めた。本所見について、神経発達障害動物モデルであるPolyI:C投与マウスおよび、新生仔へのEGF投与マカクモデル双方で検討したところ、この二つのモデルの脳試料でもコピー数の増大を認めた。また、統合失調症を発症した22q11欠失患者から樹立したiPS由来神経細胞においてもコピー数増大を認めた。これらのことから遺伝および環境双方の要因によって神経細胞ゲノムの不安定性が増加すると考えられた。次に、肝臓と脳試料の全ゲノム解析を患者・健常者出行ったところ、LINE-1の新規挿入部位は患者側で顕著な変動を認めた。
一方エピゲノム解析においては、前年度取得した全ゲノムバイサルファイトシークエンス配列の解析を行いつつ、微量DNAでの検討が可能な実験系の構築を行っている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

統合失調症患者死後脳においてゲノム配列異常を見出したことにより、脳神経系細胞における体細胞変異という新たな病因・病態仮説を提示した。また、脳試料におけるトランスポゾンレベル上昇は、神経発達障害動物モデルでも再現できたことから、早期環境要因の重要性を明らかにし、また体細胞変異の分子メカニズム解明に向けての道筋ができたといえる。

今後の研究の推進方策

動物モデルを積極的に採用し、LINE-1挿入の分子メカニズムと病態への関与を明らかにしていく。また、微量脳試料を用い、LINE-1の挿入部位を特異的に検出するような実験系の確立も必要である。一方、現在までの解析で、通常のカバレッジのゲノム解読データでは充分な体細胞変異の検出には不向きであることも明らかになりつつある。先ず小数例でultra deep sequencingを行い、体細胞変異のカタログ化を試みる。
エピゲノム解析については引き続き全ゲノムバイサルファイト解析によるメチル化解析とインフォマティクス解析を行う。また、微量脳試料からの解析系の確立を行っていく。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 7件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Increased L1 retrotransposition in the neuronal genome in schizophrenia.2014

    • 著者名/発表者名
      Bundo Miki
    • 雑誌名

      Neuron

      巻: 81 ページ: 306-313

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2013.10.053.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A role of ADAR2 and RNA editing of glutamate receptors in mood disorders and schizophrenia2014

    • 著者名/発表者名
      Kubota-Sakashita Mie
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 7 ページ: 5

    • DOI

      10.1186/1756-6606-7-5

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comprehensive survey of CNVs influencing gene expression in the human brain and its implications for pathophysiology2014

    • 著者名/発表者名
      Metha Divya
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 79 ページ: 22-23

    • DOI

      10.1016/j.neures.2013.10.009

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Altered CpG methylation in sporadic Alzheimer's disease is associated with APP and MAPT dysregulation.2014

    • 著者名/発表者名
      Iwata Atsushi
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 23 ページ: 648-656.

    • DOI

      10.1093/hmg/ddt451.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comprehensive DNA methylation and hydroxymethylation analysis in the human brain and its implication in mental disorders.2014

    • 著者名/発表者名
      Kato Tadafumi
    • 雑誌名

      Neuropharmacology

      巻: 80C ページ: 133-139

    • DOI

      10.1016/j.neuropharm.2013.12.019.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Peripheral biomarkers revisited: integrative profiling of peripheral samples for psychiatric research.2014

    • 著者名/発表者名
      Hayashi-Takagi Akiko
    • 雑誌名

      Biological Psychiatry

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1016/j.biopsych.2013.09.035.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] DNA methylation analysis of BDNF gene promoters in peripheral blood cells of schizophrenia patients.2013

    • 著者名/発表者名
      Ikegame Tempei
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 77 ページ: 208-214

    • DOI

      10.1016/j.neures.2013.08.004.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] DNA methylation of the BDNF gene and its relevance to psychiatric disorders.2013

    • 著者名/発表者名
      Ikegame Tempei
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 58 ページ: 434-438

    • DOI

      10.1038/jhg.2013.65.

    • 査読あり
  • [学会発表] 脳ゲノム解析による統合失調症の病態解析2014

    • 著者名/発表者名
      岩本和也
    • 学会等名
      第9回日本統合失調症学会
    • 発表場所
      京都テルサ
    • 年月日
      20140314-20140315
    • 招待講演
  • [学会発表] 死後脳神経細胞におけるゲノム・エピゲノム解析による精神疾患の病因探索2013

    • 著者名/発表者名
      岩本和也
    • 学会等名
      第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会
    • 発表場所
      沖縄コンベンションセンター
    • 年月日
      20131024-20131026
    • 招待講演
  • [学会発表] 精神疾患患者末梢血試料を用いたエピゲノム解析2013

    • 著者名/発表者名
      岩本和也
    • 学会等名
      第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会
    • 発表場所
      沖縄コンベンションセンター
    • 年月日
      20131024-20131026
    • 招待講演
  • [学会発表] Epigenetic analysis of the peripheral cells in psychiatric disorders.2013

    • 著者名/発表者名
      Iwamoto Kazuya
    • 学会等名
      11th World Congress of Biological Psychiatry
    • 発表場所
      京都国際会舘
    • 年月日
      20130623-20130627
    • 招待講演
  • [学会発表] Comprehensive genome and epigenome analyses of neuronal genomes in major psychiatric disorders.2013

    • 著者名/発表者名
      Iwamoto Kazuya
    • 学会等名
      Neuro2013
    • 発表場所
      京都国際会館
    • 年月日
      20130620-20130624
    • 招待講演
  • [学会発表] 精神疾患とエピジェネティクス

    • 著者名/発表者名
      岩本和也
    • 学会等名
      JST・NEDO公開シンポジウム
    • 発表場所
      アキバホール
    • 招待講演
  • [学会発表] 精神疾患とエピジェネティクス―脳神経系ゲノムの配列と修飾の多様性とその破綻

    • 著者名/発表者名
      岩本和也
    • 学会等名
      第5回金沢大学学際科学実験センターシンポジウム
    • 発表場所
      金沢大学
    • 招待講演
  • [備考] 分子精神医学講座Web site

    • URL

      http://www.molpsy.com/

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公開日: 2015-05-28  

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