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2012 年度 実績報告書

精神疾患においてサイトカインがもたらす神経エンドフェノタイプの変換と病態

計画研究

研究領域マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
研究課題/領域番号 24116010
研究機関新潟大学

研究代表者

那波 宏之  新潟大学, 脳研究所, 教授 (50183083)

研究期間 (年度) 2012-06-28 – 2017-03-31
キーワードサイトカイン / 統合失調症 / モデル動物 / 上皮成長因子 / 精神疾患 / 認知行動異常 / 依存薬物 / 中脳ドパミン神経
研究実績の概要

サイトカインは、精神病態をヒトで惹起し、動物では認知行動異常を誘発する活性を有する分子であるが、その細胞・分子レベルでの脳内機能はほとんど分かっていない。このようにサイトカインと精神疾患は、密接に関連しているが、回路、細胞レベルでのサイトカインによるマイクロエンドフェノタイプには、不明の部分が多く、この現象を解明することは、精神疾患を理解する上で必須である。本研究では、モデル動物と患者サンプル(死後脳、血液)の両者を比較、対照することで、その本質に迫りたい。初年度においては、統合失調症モデル動物における中脳ドパミン神経のマイクロエンドフェノタイプに着目して、以下の研究を行った。
①EGFトランスジェニックマウスの解析;本モデル動物は、PPIや社会行動、コカイン感受性に異常を呈し、統合失調症のモデル動物として活用できることが判明した。本マウスは脳内のドパミン含量が上昇を示し、合成酵素と代謝酵素の発現変化も観察された。
②EGF投与ラット・マウスの解析;本統合失調症のモデルにおける中脳ドパミン神経活動を麻酔下のユニット記録で評価した。ラットではVTAのドパミン神経は有意な活動性の上昇を呈し、当該マウスでは、バースト性の上昇が見られた。中脳スライス標本では、モデル動物群で中脳ドパミン神経活動のNMDA感受性が亢進していた。前頭葉でのダイアリシスでは、恒常的なドパミン放出上昇とその社会刺激依存性の反応低下が見られた。
③EGF阻害剤の効果;EGF受容体阻害剤を脳内投与して、中脳ドパミン神経活動への影響を評価した。EGF投与ラットで上昇していたドパミン神経の発火バースト性がEGF阻害剤で低下した。
上記の実験結果はEGFシグナルは中脳ドパミン神経のマイクロエンドフェノタイプを変換し、認知行動異常を誘発している可能性を示唆するものである。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

EGF投与モデル動物については、これまでの長年にわたる行動データの蓄積もあり、中脳ドパミン神経のマイクロエンドフェノタイプを、in vivoユニット記録、スライス解析、in vivoダイアリシスを実施するにあたり、大きな問題は無かった。しかし今後、遺伝子改変マウス等で同様の実験を実施する場合、動物の大きさが小さいことからの侵害性、十分数の動物の調達など、課題を抱えている。

今後の研究の推進方策

つねにヒトの精神疾患の解明を念頭におく必要性から、上記データと統合失調症患者の中脳ドパミン神経のマイクロエンドフェノタイプとの対比をなんだかの形で行いたい。取り敢えずは遺伝子とタンパクレベルでヒト・ドパミン神経の分子プロファイルを得ることを計画したい。本研究が、単なる「マウス精神病態学」にならないよう鋭意努力してゆきたい。、、

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] ErbB Inhibitors Ameliorate Behavioral Impairments of An Animal Model for Schizophrenia; Implication of Their Dopamine-Modulatory Actions2013

    • 著者名/発表者名
      Mizuno M
    • 雑誌名

      Translational Psychiatry

      巻: 3 ページ: e252

    • DOI

      10.1038/tp.2013.29

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Exposure to the cytokine EGF leads to abnormal hyperactivity of pallidal GABA neurons: implications for schizophrenia and its modeling.2013

    • 著者名/発表者名
      Sotoyama H
    • 雑誌名

      J Neurochem

      巻: 未定 ページ: 未定

    • DOI

      10.1111/jnc.12223

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ErbB1-4-dependent EGF/neuregulin signals and their cross talk in the central nervous system: pathological implications in schizophrenia and Parkinson's disease.2013

    • 著者名/発表者名
      Iwakura Y
    • 雑誌名

      Front Cell Neurosci

      巻: 7 ページ: 4

    • DOI

      10.3389/fncel.2013.00004

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ErbB2 Dephosphorylation and Anti-Proliferative Effects of Neuregulin-1 in ErbB2-Overexpressing Cells; Re-evaluation of Their Low-Affinity Interaction.2013

    • 著者名/発表者名
      Wang R
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 3 ページ: 1402

    • DOI

      10.1038/srep01402

    • 査読あり
  • [学会発表] Pallidal hyperdopaminergic innervation induced by neonatal exposure to epidermal growth factor; implication in schizophrenia2012

    • 著者名/発表者名
      Nawa H
    • 学会等名
      Asian-Pacific Society for Neurochemistry
    • 発表場所
      Kobe, JAPAN
    • 年月日
      2012-09-29 – 2012-10-02

URL: 

公開日: 2018-02-02  

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