計画研究
計画代表者は精神疾患、とくに統合失調症やそのモデル動物におけるサイトカインシグナル異常を研究してきた。本年度においてはモデル動物のドパミンーセロトニン神経間の相互作用、ならびに患者死後脳とモデル動物の遺伝子プロファイルの比較に焦点を当てて研究を進めた。１）サイトカイン誘発性モデル動物においてセロトニン神経の神経分化、神経発火は変化するか？またドパミン神経にどのような影響を与えているか？；ＥＧＦラットは 普通時のドパミン神経活動が上昇しているため社会行動依存性のドパミン放出能は低下する。このダイナミックレンジの低下は抗セロトニン活性を有する非定型抗精神病薬で改善する。そこで本モデルのセロトニン神経活動性を対照動物のそれと比較したが、差異はみられなかった。そこでドパミン神経自身のセロトニン反応性を両者で比較してみた。するとＥＧＦ投与モデルではドパミン神経細胞の多くが活動を上昇させるのに対し、むしろ対照群では低下する細胞が多かった。つまり本モデルではドパミン神経のセロトニンへの反応方向が逆転していたのである。この事実は非定型抗精神病薬の薬効の優位性をも説明しうるものである。２）死後脳を用いた当該精神疾患における分子病態マイクロエンドフェノタイプの解析；患者死後脳の前頭前野と線条体よりＲＮＡを抽出し、ＲＮＡ－ＳＥＱ法により分子プロファイリングを実施した。これらの脳部位は中脳黒質の変化に比べて、その変化遺伝子数は少なく、より緩和な分子病態を示した。しかし、その中身は中脳黒質のプロファイルと同様、サイトカイン・ケモカイン関連遺伝子群が最も優位であり、我々の主張「統合失調症のサイトカイン発症仮説」を裏付ける結果となった。モデルラットの中脳と前頭前野でも同様の解析を行ったところ、ヒト患者で見られたのと同じ遺伝子が１０ほど発見された。現在、その遺伝子機能を調べ、意味づけを考察している。
2: おおむね順調に進展している
モデル動物のモノアミン系の活動性、相互作用の生理学的解析、薬理学的分析は極めて面白い成果を挙げており、一定の評価ができるものと考える。特にドパミン神経のセロトニン反応性の逆転は これまでの薬理学的知見をうまく説明できるので、大変重要な新知見である。比較するに、統合失調症の患者死後脳を用いた研究は、データは出るものの、その解析と意味づけが難しい。特に患者死後脳サンプルは、患者の末期病態、死後時間変化や投薬の影響が大きく、モデル動物から得られたデータとの直接比較には課題が残るように思え、その解釈に何打かの工夫を考えたい。
麻酔動物で得られたモノアミン系の活動性・相互作用の生理学的解析結果や薬理学的分析結果を、無麻酔free-movingの無線計測でも試み、当該データの確認を取る計画である。また、より確定的な結論を得るべく、ケモジェネテイックな操作を取り入れたドパミン、セロトニン神経活動制御の実験にもチャレンジしてみたい。加えて、統合失調症におけるドパミン神経病態の重要性、優位性を証明するに当たり、そのほかの死後脳部位も解析対象に追加することで、本当にドパミン病態が疾患の根幹を成すかがどうか検討してゆく。これらの実験計画の追加・修正により、より信頼性の高い結論を得るように努力する所存である。
すべて 2015 2014
すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件、 謝辞記載あり 5件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 3件)
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