| 研究領域 | 生命分子システムにおける動的秩序形成と高次機能発現 |
|---|
| 研究課題/領域番号 |
25102009
|
|---|
| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
|
| 研究機関 | 名古屋大学 |
|---|
研究代表者 |
岡本 祐幸 名古屋大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (70185487)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2013-06-28 – 2018-03-31
|
| キーワード | 生体分子系 / 人工分子系 / 分子シミュレーション / 拡張アンサンブル法 / 自由エネルギー計算 |
|---|
| 研究概要 |
今年度の主な成果は以下のとおりである。まず、以前開発した、レプリカ交換傘サンプル法（Replica-Exhcange Umbrella Sampling: REUS）に基づくタンパク質分子への薬剤候補分子のドッキングシミュレーション手法をkinaseというタンパク質の系、２つ（p38とJNK3）に適用し、それぞれ、自由エネルギーの最小状態として、自然の立体構造を正しく予測することに成功した。また、p38の系においては、ドッキングする場所の近くのタンパク質の部分の構造を固定した場合と動けるようにした場合で、結果を比較し、固定した場合は、薬剤候補分子がタンパク質のポケット内にはいっていけないことを確認した。つまり、タンパク質の構造揺らぎが正しいドッキングが行われるのに必要なことを示した。これは、単純な、鍵と鍵穴モデルではドッキングが成功しないことを示している。更に、REUSだけでは、一度、薬剤候補分子がタンパク質のポケット内に入ってしまうと、外に出てくるのが至難の業になってしまう（よって、精度の高い自由エネルギー計算が難しくなる）という困難があったが、新たに、レプリカ交換溶質焼き戻し法（Replica-Exchange Solute Tempering: REST）も合体させた、REUSとRESTの２次元拡張アンサンブル法を開発した。この新手法によって、１回のシミュレーション中に薬剤候補分子が自由にタンパク質のポエット内に入ったり、出たりできるようになり、非常に精度の高い自由エネルギー計算ができるようになった。有望な手法の開発に成功したと言える。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
以前に提案した、生体分子系に人工分子（薬剤候補分子）をドッキングさせる拡張アンサンブル法を更に改良することに成功した。これによって、薬剤候補分子が蛋白質のポケットに入ったり出たり自由にできるようになった。他の計画も準備が進んでいる。
|
| 今後の研究の推進方策 |
生体分子への薬剤候補分子のドッキングシミュレーションは、新手法の有効性を更に確認するために、他の具体例にも適用する。人工分子の構造予測については、具体的なターゲット分子を更に絞り込み、実際のシミュレーションを始める。量子効果を取り入れた拡張アンサンブルシミュレーションについては、小分子で有効性を確かめる。
|
