オートファジーの膜動態：分子機構と疾患との関わり

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: オートファジーの集学的研究：分子基盤から疾患まで
• 研究課題/領域番号: 25111002
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 吉森 保 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (60191649)
• 研究期間 (年度): 2013-06-28 – 2018-03-31
• キーワード: オートファジー / オルガネラ / 膜動態 / がん / 制御化合物

研究実績の概要

本年度は以下の成果を得た。１）選択的オートファジーにおける膜動態の分子機構：トランスフェクション試薬をコートしたビーズが細胞内でオートファゴソームに包まれることを利用し、このビーズを細胞から精製抽出し、産総研との共同研究によりプロテオミクス解析を行った。その結果、選択的オートファジーに関わると思われる候補たんぱく質を数百同定できた。
２）がん細胞におけるオートファジーの役割の解析：数十種類の様々なヒトがん細胞株のオートファジー活性化状態を検討すると同時に、オートファジーたんぱく質のsiRNAを用いてオートファジーを阻害したときに細胞増殖がどうなるかを調べた。その結果、がん細胞株の種類によって、オートファジー依存性が高くオートファジーを阻害すると増殖が著しく低下するものがあることが判った。依存性とオートファジー活性状態に相関は無かった。
３）オートファジーの膜動態を制御する低分子化合物の解析：理研との共同研究により、オートファジーを制御する低分子化合物のスクリーニングを理研が所有する化合物ライブラリーNPDepoを用いて行った結果、複数の候補化合物を得た。そのうちのひとつについて解析を進め、その化合物がオートファジーたんぱく質のAtg16LのＷＤリピートドメインに結合し、飢餓誘導オートファジーを阻害することを見出した。他のオートファジーたんぱく質LC3の局在異常を起こすことが阻害の原因であると考えられる。興味深いことに選択的オートファジーは阻害しない。
４）オートファジーの新規制御タンパク質の同定：ドイツEMBLのグループが開発したsiRNAライブラリーによる機能遺伝子スクリーニング系を用いオートファジーを制御する新規タンパク質の探索を当該グループに当研究室の学生を派遣し実施した。その結果、数十の候補たんぱく質を得た。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究実施計画に則り研究を進めたところ、いずれの計画についても予定通り順調に進展し、成果が得られつつある。

今後の研究の推進方策

順調に推移しているので、今後も計画通り研究を展開する。計画の大きな変更は必要無い。得られた成果に基づき、当初計画を超える解析の実施があり得る。

研究成果

• [雑誌論文] Human IAPP-induced pancreatic β cell toxicity and its regulation by autophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigihara N, Fukunaka A, Hara A, Komiya K, Honda A, Uchida T, Abe H, Toyofuku Y, Tamaki M, Ogihara T, Miyatsuka T, Hiddinga HJ, Sakagashira S, Koike M, Uchiyama Y, Yoshimori T, Eberhardt NL, Fujitani Y, Watada H.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 124 ページ: 3634-44
  • DOI: 10.1172/JCI69866
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reciprocal conversion of Gtr1 and Gtr2 nucleotide- binding states by Npr2-Npr3 inactivates TORC1 and induces autophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kira S, Tabata K, Shirahama-Noda K, Nozoe A, Yoshimori T, Noda T.
  • 雑誌名: Autophagy. 巻: 10 ページ: 1565-78
  • DOI: 10.4161/auto.29397
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The parasitophorous vacuole membrane of Toxoplasma gondii is targeted for disruption by ubiquitin-like conjugation systems of autophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Choi J, Park S, Biering SB, Selleck E, Liu CY, Zhang X, Fujita N, Saitoh T, Akira S, Yoshimori T, Sibley LD, Hwang S, Virgin HW.
  • 雑誌名: Immunity. 巻: 40 ページ: 924-35
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2014.05.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy induced by calcium phosphate precipitates targets damaged endosomes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chen X, Khambu B, Zhang H, Gao W, Li M, Chen X, Yoshimori T, Yin XM.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289 ページ: 11162-74
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.531855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural Basis of the Autophagy-Related LC3/Atg13 LIR Complex: Recognition and Interaction Mechanism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Tabata K, Morita E, Kawasaki M, Kato R, Dobson RC, Yoshimori T, Wakatsuki S.
  • 雑誌名: Structure 巻: 22 ページ: 47-58
  • DOI: 10.1016/j.str.2013.09.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recruitment of the autophagic machinery to endosomes during infection is mediated by ubiquitin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Morita E, Itoh T, Tanaka A, Nakaoka M, Osada Y, Umemoto T, Saitoh T, Nakatogawa H, Kobayashi S, Haraguchi T, Guan JL, Iwai K, Tokunaga F, Saito K, Ishibashi K, Akira S, Fukuda M, Noda T, Yoshimori T.
  • 雑誌名: J Cell Biol. 巻: 203 ページ: 115-128
  • DOI: 10.1083/jcb.201304188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy Induced by HIF1α Overexpression Supports Trophoblast Invasion by Supplying Cellular Energy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka-Tatematsu M, Nakashima A, Fujita N, Shima T, Yoshimori T, Saito S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 ページ: e76605
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076605
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of p62 Activates the Keap1-Nrf2 Pathway during Selective Autophagy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichimura Y, Waguri S, Sou YS, Kageyama S, Hasegawa J, Ishimura R, Saito T, Yang Y, Kouno T, Fukutomi T, Hoshii T, Hirao A, Takagi K, Mizushima T, Motohashi H, Lee MS, Yoshimori T, Tanaka K, Yamamoto M, Komatsu M.
  • 雑誌名: Mol Cell. 巻: 51 ページ: 618-31
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.08.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRAPPIII is responsible for the vesicular transport from early endosomes to the Golgi apparatus that facilitates Atg9 cycling in autophagy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirahama-Noda K, Kira S, Yoshimori T, Noda T.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 126 ページ: 4963-73
  • DOI: 10.1242/jcs.131318
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy sequesters damaged lysosomes to control lysosomal biogenesis and kidney injury. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maejima I, Takahashi A, Omori H, Kimura T, Takabatake Y, Saitoh T, Yamamoto A, Hamasaki M, Noda T, Isaka Y, Yoshimori T.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 32 ページ: 2336-47
  • DOI: 10.1038/emboj.2013.171
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy Has a Significant Role in Determining Skin Color by Regulating Melanosome Degradation in Keratinocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murase D, Hachiya A, Takano K, Hicks R, Visscher MO, Kitahara T, Hase T, Takema Y, Yoshimori T.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 133 ページ: 2416-24
  • DOI: 10.1038/jid.2013.165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] New Insights into Membrane Biogenesis and Targeting in Autophagy (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: The 7th International Symposium on Autophagy
  • 発表場所: Smoky Willow Resort, Anhui, China
  • 年月日: 2015-03-23 – 2015-03-23
  • 招待講演
• [学会発表] Lysophagy: Damaged Lysosomes Are Selectively Eliminated by Autophagy (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Lysosomal Diseases
  • 発表場所: Hotel Galvez, Galveston, USA
  • 年月日: 2015-03-17 – 2015-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] Autophagy: The Intracellular Self-Degradation System Fighting against Diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: Lorne Infection & Immunity Conference 2015
  • 発表場所: Mantra Erskine Beach Resort, Lorne, Australia
  • 年月日: 2015-02-19 – 2015-02-19
  • 招待講演
• [学会発表] New Insights into Membrane Biogenesis and Targeting in Autophagy (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: 2014 Northeastern Asian Symposium on Autophagy
  • 発表場所: Westin Chosun Hotel, Busan, Korea
  • 年月日: 2014-12-19 – 2014-12-19
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の守護者オートファジー：分子機構と疾患との関わり (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会２０１４ 併催：第４回 運動器抗加齢医学研究会／アンチエイジングフェスタ２０１４
  • 発表場所: 梅田スカイビル、大阪
  • 年月日: 2014-12-07 – 2014-12-07
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の守護者オートファジー：分子機構と疾患との関わり (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第41回日本臓器保存生物医学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター、大阪
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーの膜動態：分子機構と疾患との関わり (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第8回 オートファジー研究会、セッション５：分子機構と膜動態 (5) 生理・病態
  • 発表場所: シャトレーゼガトーキングダムサッポロ、札幌
  • 年月日: 2014-11-11 – 2014-11-11
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーの膜動態の分子機構とその破綻による病態の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第87回 日本生化学会大会 平成26年度 第9回柿内三郎記念賞 受賞講演
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の守護者オートファジー：分子機構と疾患との関わり (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第3回 川島腎カンファレンス
  • 発表場所: 内藤記念くすり博物館、岐阜
  • 年月日: 2014-10-11 – 2014-10-11
  • 招待講演
• [学会発表] Insights into membrane dynamics and role of mammalian autophagy (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: The 38th Naito Conference on Molecule-based biological systems
  • 発表場所: シャトレーゼガトーキングダムサッポロ、札幌
  • 年月日: 2014-10-09 – 2014-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の守護者オートファジー：分子機構と疾患との関わり (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第5回 Molecular Cardiovascular Conference Ⅱ キーノートレクチャー
  • 発表場所: 神戸ベイショラトンンホテル＆タワーズ、神戸
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の守護者オートファジー：分子機構と疾患との関わり (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森保
  • 学会等名: 平成26年度 がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科グランドホテル滝の湯、長野
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーと疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森保
  • 学会等名: 第19回 日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター、大阪
  • 年月日: 2014-08-08 – 2014-08-08
  • 招待講演
• [学会発表] 18 years of Autophagy: 生命を支える細胞内大規模分解系の理解を目指して (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第10回近畿先天代謝異常症研究会
  • 発表場所: ホテルグランヴィア大阪、大阪
  • 年月日: 2014-07-13 – 2014-07-13
  • 招待講演
• [学会発表] New insights into membrane dynamics in autophagy (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: APOCB Congress and ASCB Workshops
  • 発表場所: Biopolis, Singapore
  • 年月日: 2014-02-25 – 2014-02-25
  • 招待講演
• [学会発表] New insights into autophagosome formation (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: 9th International EMBO-Annaberg Conference on Protein and lipid function in secretion and endocytosis
  • 発表場所: Goldegg am See, Austria
  • 年月日: 2014-01-18 – 2014-01-18
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanistic insights into membrane dynamics in autophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: The 2013 Cold Spring Harbor Asia Conference
  • 発表場所: Suzhou Dushu Lake Conference Center, Suzhou, China
  • 年月日: 2013-11-19 – 2013-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジー：疾患に対抗する細胞内自己分解システム (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第25回日本色素細胞学会学術大会
  • 発表場所: 大阪大学、大阪
  • 年月日: 2013-11-16 – 2013-11-16
  • 招待講演
• [学会発表] Mammalian autophagy: its machinery, membrane dynamics, and role in diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: Argentine Society for Biochemistry and Molecular Biology scientific meeting (SAIB 2013)
  • 発表場所: the Fundacion Leloir, Buenos Aires, Argentina
  • 年月日: 2013-11-07 – 2013-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] Insights into membrane dynamics in mammalian autophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: Buenos Aires Conference 2013
  • 発表場所: University of Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
  • 年月日: 2013-11-05 – 2013-11-05
  • 招待講演
• [学会発表] New Insights into Selective Autophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: The 3rd Sino-Japan Symposium on Autophagy
  • 発表場所: The Dunhuang International Hotel, Dunhuang, China
  • 年月日: 2013-10-15 – 2013-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーと疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第24回近畿リウマチ病研究会
  • 発表場所: 大阪グランフロント、大阪
  • 年月日: 2013-10-12 – 2013-10-12
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーの膜動態制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会・シンポジウムS10“がんとオートファジー”
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2013-10-03 – 2013-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] Lysosome homeostasis: damaged lysosomes are selectively eliminated by autophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2013-09-11 – 2013-09-11
  • 招待講演
• [学会発表] New Insights into Membrane Biogenesis and Selectivity in Autophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第5回都医学研国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所、東京
  • 年月日: 2013-09-10 – 2013-09-10
  • 招待講演
• [学会発表] 16 years of autophagy: towards understanding the intracellular self-degradation system sustaining life (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: Viikki Biocenter Monday Lectures Fall 2013
  • 発表場所: Universty of Helsinki, Helsinki, Finland
  • 年月日: 2013-09-02 – 2013-09-02
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の守護者オートファジー：分子機構、膜動態、疾患との関わり (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第60回毒素シンポジウム
  • 発表場所: 楓香荘、宍粟市、兵庫
  • 年月日: 2013-07-18 – 2013-07-18
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジー：分子機構と疾患における役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第8回大阪消化器フォーラム
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪、大阪
  • 年月日: 2013-07-05 – 2013-07-05
  • 招待講演
• [図書] プログレッシブ 生命科学（第1版） (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保、岡正啓、米田悦啓、田中亀代次、西條將文、岩井一宏、菊池章、松本真司、岡村康司、山本浩靖、木原進士、松岡達、高木都、犬束歩、山中章弘、金井好克、磯谷綾子、伊川正人、古川貴久、戸田達史、他
  • 総ページ数: 312（70-78）
  • 出版者: 南山堂
• [備考] 研究室ＨＰ
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/yoshimori/