オートファジー選択的基質による細胞制御とその病態生理

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: オートファジーの集学的研究：分子基盤から疾患まで
• 研究課題/領域番号: 25111006
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 小松 雅明 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90356254)
• 研究分担者: 和栗 聡 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (30244908)
• 研究期間 (年度): 2013-06-28 – 2018-03-31
• キーワード: 代謝 / タンパク質分解 / オートファジー / 膜輸送 / リソソーム

研究実績の概要

1.p62/Sqstm1がユビキチンリガーゼアダプタータンパク質Keap1を不活性化し、Keap1のターゲットであるストレス応答性転写因子Nrf2を活性化することを報告してきた。このp62/Sqstm1-Keap1-Nrf2経路が肝細胞がんにおいて活性化していること、それが糖、アミノ酸の代謝再編成（グルクロン酸経路およびグルタチオン合成の亢進）を引き起こし、腫瘍の増殖、抗がん剤耐性に寄与することを見出した。また、p62/Sqstm1-Keap1-Nrf2経路を標的にした抗がん剤スクリーニングを実施し、ヒット化合物を得た。
2.GFP-p62/Sqstm1ノックインマウスおよび細胞を利用し、様々なストレス条件下でのGFP-p62/Sqstm1の動態解析を行った（JCS 2015）。
3.Atg8ファミリータンパク質であるGABARAPL2に相互作用するUBA5の遺伝子変異が、遺伝性重篤発達障害を引き起こすことを見出した。
4.肝臓特異的オートファジー欠損マウスのリピドローム解析を行い、特異的代謝物の蓄積を見出した。
5.Atg2a, Atg2bの遺伝子改変マウスを作出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

条件付き遺伝子改変マウス、多重遺伝子改変マウスなどは予定通り作出できている。また、表現型解析もメタボローム、リピドローム解析を取り入れることにより代謝制御における選択的オートファジーの新たな役割を見出しつつある。一方、選択的オートファジー関連分子Alfy/WDFY3の細胞における機能解析やリソソームアミノ酸トランスポーターSpins1の生化学的解析が遅れている。

今後の研究の推進方策

遺伝子改変マウスの表現型解析を続けるとともに、代謝制御における選択的オートファジーの役割の分子メカニズムを明らかにする。遅延している、Alfy/WDFY3の細胞における機能解析およびSpins1の生化学的解析は、領域内外の専門家の協力を仰ぎ、現況の打破を目指す。

研究成果

• [国際共同研究] Merck KGaA/Goethe University School of Medicine/Goethe University(Germany)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Merck KGaA/Goethe University School of Medicine/Goethe University
• [国際共同研究] NIID/University of Salento(Italy)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: NIID/University of Salento
• [国際共同研究] University of Kentucky/University of Arkansas/Friedman Brain Institute(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Kentucky/University of Arkansas/Friedman Brain Institute
  • 他の機関数: 1
• [雑誌論文] Megalin-Mediated Tubuloglomerular Alterations in High-Fat Diet-Induced Kidney Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara S, Hosojima M, Kaneko R, Aoki H, Nakano D, Sasagawa T, Kabasawa H, Kaseda R, Yasukawa R, Ishikawa T, Suzuki A, Sato H, Kageyama S, Tanaka T, Kitamura N, Narita I, Komatsu M, Nishiyama A, Saito A.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 27 ページ: 1996-2008
  • DOI: 10.1681/ASN.2015020190.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural and functional analysis of a novel interaction motif within UFM1-activating enzyme 5 (UBA5) required for binding to ubiquitin-like proteins and ufmylation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Habisov S, Huber J, Ichimura Y, Akutsu M, Rogova N, Loehr F, McEwan DG, Johansen T, Dikic I, Doetsch V, Komatsu M, Rogov VV, Kirkin V.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.715474
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sqstm1-GFP knock-in mice reveal dynamic actions of Sqstm1 during autophagy and under stress conditions in living cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Eino A, Kageyama S, Uemura T, Annoh H, Saito T, Narita I, Waguri S, Komatsu M.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 128 ページ: 4453-4461
  • DOI: 10.1242/jcs.180174.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p62/SQSTM1 functions as a signaling hub and an autophagy adaptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuragi Y, Ichimura Y, Komatsu M.
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: 282 ページ: 4672-4678
  • DOI: 10.1111/febs.13540.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autophagy regulates hepatocyte identity and epithelial-to-mesenchymal and mesenchymal-to-epithelial transitions promoting Snail degradation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Grassi G, Di Caprio G, Santangelo L, Fimia GM, Cozzolino AM, Komatsu M, Ippolito G, Tripodi M, Alonzi T.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 6 ページ: e1880
  • DOI: 10.1038/cddis.2015.249.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autophagy is induced upon platelet activation and is essential for hemostasis and thrombosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ouseph MM, Huang Y, Banerjee M, Joshi S, MacDonald L, Zhong Y, Liu H, Li X, Xiang B, Zhang G, Komatsu M, Yue Z, Li Z, Storrie B, Whiteheart SW, Wang QJ.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 126 ページ: 1224-33
  • DOI: 10.1182/blood-2014-09-598722.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Autophagy Protects against Colitis by the Maintenance of Normal Gut Microflora and Secretion of Mucus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi K, Nishitani M, Takakura A, Imai Y, Komatsu M, Kawashima H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 ページ: 20511-20526
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.632257.
  • 査読あり
• [学会発表] オートファジー：その異常と疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第11回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • 発表場所: お茶の水女子大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-03-17 – 2016-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic reprogramming in human hepatocellular carcinoma by p62/SQSTM1 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: BMB2015 シンポジウム
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-11-30 – 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic reprogramming in human hepatocellular carcinoma by p62/SQSTM1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: American Association for the study of Liver Diseases (AALD) Basic Science Symposium: Autophagy in the Liver
  • 発表場所: サンフランシスコ（アメリカ）
  • 年月日: 2015-11-14 – 2015-11-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic reprogramming in human hepatocellular carcinoma by p62/SQSTM1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: Joint Korea-Japan Symposium on Autophagy (A3)
  • 発表場所: ソウル（韓国）
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーその異常とがん代謝 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第39回日本鉄バイオサイエンス学会 特別講演
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2015-08-29 – 2015-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] p62/SQSTM1はNRF2依存的な代謝適応を介して肝細胞がんの悪性化を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第3回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂交流ホール（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-07-16 – 2015-07-17
• [学会発表] Metabolic reprogramming in autophagy-deficient tumors and HCC (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: 3rd International Symposium on RCCH
  • 発表場所: ソウル（韓国）
  • 年月日: 2015-06-19 – 2015-06-19
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジー欠損マウスから見えてきたがん代謝 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 日本肝臓学会 サテライト 第51回肝形態学研究会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-19 – 2015-05-19
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/bc1/welcome.html