オートファジー選択的基質による細胞制御とその病態生理

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: オートファジーの集学的研究：分子基盤から疾患まで
• 研究課題/領域番号: 25111006
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 小松 雅明 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90356254)
• 研究分担者: 和栗 聡 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (30244908)
• 研究期間 (年度): 2013-06-28 – 2018-03-31
• キーワード: オートファジー / リソソーム / 代謝 / 膜輸送 / タンパク質分解

研究実績の概要

1.オートファジー選択的基質p62/Sqstm1がユビキチンリガーゼアダプタータンパク質Keap1を不活性化し、Keap1のターゲットであるストレス応答性転写因子Nrf2を活性化することを報告してきた。このp62/Sqstm1-Keap1-Nrf2経路が肝細胞がんにおいて活性化していること、この活性化がグルクロン酸経路およびグルタチオン合成を亢進させ腫瘍の増殖、抗がん剤耐性に寄与することを見出した。また、p62/Sqstm1-Keap1-Nrf2経路を標的にした抗がん剤スクリーニングを実施し、ヒット化合物を得た。これらの結果をまとめ論文として発表した。
2.Atg8ファミリータンパク質であるGABARAPL2に相互作用するUBA5の遺伝子変異が、遺伝性重篤発達障害を引き起こすことを見出した。さらに、UBA5により活性化されるUFM1の神経特異的欠損マウスが小頭症を呈して生後数日で死亡することを明らかにした。これらの結果をまとめて論文として発表した。
3.UFM1システムのモニター系を確立し、論文として発表した。
4.p62/Sqstm1-Keap1-Nrf2経路に関する包括的な総説を発表した。
5.肝臓オートファジーの役割とその異常と肝疾患に関する包括的な総説を発表した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

条件付き遺伝子改変マウス、多重遺伝子改変マウスなどは予定通り作出できている。また、新規オートファジー選択的基質を同定し、その分解異常が脂質代謝異常を引き起こすことがわかった。一方、選択的オートファジー関連分子Alfy/WDFY3の細胞における機能解析が遅れている。

今後の研究の推進方策

遺伝子改変マウスの表現型解析を続けるとともに、新規オートファジー選択的の分解メカニズムの解明を目指す。Atg2、Spns1遺伝子改変マウスの解析を進める。遅延している、Alfy/WDFY3の細胞における機能解析は、領域内外の専門家の協力を仰ぎ、現況の打破を目指す。

研究成果

• [国際共同研究] Merck KGaA/Goethe University/University of Munster(Germany)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Merck KGaA/Goethe University/University of Munster
• [国際共同研究] University of Helsinki(Finland)
  • 国名: フィンランド
  • 外国機関名: University of Helsinki
• [国際共同研究] Yonsei University/Seoul National University/Hannam University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Yonsei University/Seoul National University/Hannam University
• [国際共同研究] ICCNS/Tsinghua University(China)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: ICCNS/Tsinghua University
• [国際共同研究] Columbia University/University of Kansas Medical Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Columbia University/University of Kansas Medical Center
• [雑誌論文] Ubiquitylation of p62/sequestosome1 activates its autophagy receptor function and controls selective autophagy upon ubiquitin stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Peng H, Yang J, Li G, You Q, Han W, Li T, Gao D, Xie X, Lee BH, Du J, Hou J, Zhang T, Rao H, Huang Y, Li Q, Zeng R, Hui L, Wang H, Xia Q, Zhang X, He Y, Komatsu M, Dikic I, Finley D, Hu R.
  • 雑誌名: Cell Res. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/cr.2017.40.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Autophagy in the liver: functions in health and disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueno T, Komatsu M.
  • 雑誌名: Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 巻: 14 ページ: 170-184
  • DOI: 10.1038/nrgastro.2016.185.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel approach to assess the ubiquitin-fold modifier 1-system in cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimura R, Obata M, Kageyama S, Daniel J, Tanaka K, Komatsu M.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 591 ページ: 196-204
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12518.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of Glutaminolysis Inhibits Cell Growth via Down-regulating Mtorc1 Signaling in Lung Squamous Cell Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ye X, Zhou Q, Matsumoto Y, Moriyama M, Kageyama S, Komatsu M, Satoh S, Tsuchida M, Saijo Y.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 36 ページ: 6021-6029
• [雑誌論文] Ezetimibe, an NPC1L1 inhibitor, is a potent Nrf2 activator that protects mice from diet-induced nonalcoholic steatohepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lee DH, Han DH, Nam KT, Park JS, Kim SH, Lee M, Kim G, Min BS, Cha BS, Lee YS, Sung SH, Jeong H, Ji HW, Lee MJ, Lee JS, Lee HY, Chun Y, Kim J, Komatsu M, Lee YH, Bae SH.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 99 ページ: 520-532
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.09.009.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Autophagy linked FYVE (Alfy/WDFY3) is required for establishing neuronal connectivity in the mammalian brain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Dragich JM, Kuwajima T, Hirose-Ikeda M, Yoon MS, Eenjes E, Bosco JR, Fox LM, Lystad AH, Oo TF, Yarygina O, Mita T, Waguri S, Ichimura Y, Komatsu M, Simonsen A, Burke RE, Mason CA, Yamamoto A.
  • 雑誌名: Elife 巻: 20 ページ: e14810
  • DOI: 10.7554/eLife.14810.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biallelic Variants in UBA5 Link Dysfunctional UFM1 Ubiquitin-like Modifier Pathway to Severe Infantile-Onset Encephalopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Muona M, Ishimura R, Laari A,...... , Komatsu M.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet. 巻: 99 ページ: 683-94
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.06.020.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito T, ......, Komatsu M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 ページ: 12030
  • DOI: 10.1038/ncomms12030.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sequestosome 1/p62 Protein Is Associated with Autophagic Removal of Excess Hepatic Endoplasmic Reticulum in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yang H, Ni HM, Guo F, Ding Y, Shi YH, Lahiri P, Frohlich LF, Rulicke T, Smole C, Schmidt VC, Zatloukal K, Cui Y, Komatsu M, Fan J, Ding WX.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 291 ページ: 18663-18674
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.739821.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural and Functional Analysis of a Novel Interaction Motif within UFM1-activating Enzyme 5 (UBA5) Required for Binding to Ubiquitin-like Proteins and Ufmylation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Habisov S, Huber J, Ichimura Y, Akutsu M, Rogova N, Loehr F, McEwan DG, Johansen T, Dikic I, Doetsch V, Komatsu M, Rogov VV, Kirkin V.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 291 ページ: 9025-9041
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.715474.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Megalin-Mediated Tubuloglomerular Alterations in High-Fat Diet-Induced Kidney Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara S, Hosojima M, Kaneko R, Aoki H, Nakano D, Sasagawa T, Kabasawa H, Kaseda R, Yasukawa R, Ishikawa T, Suzuki A, Sato H, Kageyama S, Tanaka T, Kitamura N, Narita I, Komatsu M, Nishiyama A, Saito A.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 27 ページ: 1996-2008
  • DOI: 10.1681/ASN.2015020190.
  • 査読あり
• [学会発表] オートファジー欠損マウスからわかったこと (2017)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 疾患細胞生物研究会
  • 発表場所: 徳島大学（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2017-03-23
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジー欠損マウスからわかったこと (2017)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第33回高峰カンファレンス
  • 発表場所: 如水会館（東京都千代田区）
  • 年月日: 2017-03-13
  • 招待講演
• [学会発表] 肝特異的オートファジー欠損マウスからわかったこと：オートファジーの異常とがん (2017)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第１３回酸化ストレスと肝研究会
  • 発表場所: ホテルレオパレス博多(福岡県福岡市）
  • 年月日: 2017-02-02
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジー関連タンパク質修飾システム：その異常と病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 国際高等研究所プロジェクト「生命活動を生体高分子への修飾から俯瞰する」
  • 発表場所: 国際高等研究所（京都府木津川市）
  • 年月日: 2017-01-23 – 2017-01-24
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジー選択的基質p62/SQSTM1によるがん代謝再編成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 日本生化学会 シンポジウム オートファジーのマシナリーと機能
  • 発表場所: 仙台国際センター／東北大学川内北キャンパス（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-24 – 2016-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] 肝特異的オートファジー欠損マウスからわかったこと (2016)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第25回日本肝臓医生物学研究会
  • 発表場所: NASPAニューオータニ（新潟県湯沢町）
  • 年月日: 2016-09-17
  • 招待講演
• [学会発表] Pathophysiological roles of autophagy in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M.
  • 学会等名: International Symposium of the Center for Animal Disease Models 2016
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーの異常と疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第35回分子病理研究会
  • 発表場所: 慶應義塾大学（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-15
  • 招待講演
• [学会発表] p62/Sqstm1 regulates glucose and glutamine metabolisms through a transcription-factor NRF2 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第4回がんと代謝研究会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2016-07-07 – 2016-07-08
  • 招待講演
• [学会発表] p62/Sqstm1 regulates glucose and glutamine metabolisms through a transcription-factor NRF2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M.
  • 学会等名: Keystone Symposium on Autophagy: Molecular and Physiological Mechanism
  • 発表場所: ウイスラー（カナダ）
  • 年月日: 2016-06-05 – 2016-06-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Autophagy defect and tumor development in mouse livers (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Ubiquitin Family Autophagy and Diseases
  • 発表場所: 蘇州（中国）
  • 年月日: 2016-04-18 – 2016-04-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic reprogramming in human hepatocellular carcinoma by p62/SQSTM1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M.
  • 学会等名: 2016 Minisymposium on Autophagy
  • 発表場所: 台北（台湾）
  • 年月日: 2016-04-15
  • 招待講演
• [学会発表] Autophagy defect and tumor development in mouse livers (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M.
  • 学会等名: APASL STC 2016
  • 発表場所: プサン（韓国）
  • 年月日: 2016-04-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 「肝臓オートファジーの役割とその異常と肝疾患」に関する包括的な総説を発表しました
  • URL: http://www.niigata-u.ac.jp/news/2017/27691/
• [備考] てんかんや小頭症を伴う遺伝性重度発達障害の原因解明
  • URL: http://www.niigata-u.ac.jp/news/2016/22709/
• [備考] 肝臓がんを抑制する新規化合物を同定しました
  • URL: http://www.niigata-u.ac.jp/news/2016/20330/
• [備考] 医歯学系の小松雅明教授がトムソン・ロイターのHCRのCertificateを授与されました
  • URL: http://www.niigata-u.ac.jp/news/2016/16536/
• [備考] 新潟大学大学院医歯学総合研究科小松研究室
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/bc1/welcome.html