計画研究
(1) PD黒質神経細胞死へのオートファジーの関与解明： a)PARK22、SENDA疾患iPS細胞の解析： 患者由来iPS細胞分化誘導後に細胞外フラックスアナライザーXFe24によるミトコンドリア機能評価およびオートファジー活性を評価し、呼吸鎖機能低下を確認した。b)黒質神経細胞死におけるAATの役割について： 精製AATを定位脳手術にて中脳黒質に注入したモデルマウスを独自に樹立したモノクローナル抗体を用いて評価したが、特に黒質神経細胞死は誘導されなかった。c) Atg7flox/flox TH-IRES Creマウス（tyrosine hydroxylase発現神経細胞特異的オートファジーノックアウトマウス）にて神経細胞内封入体を確認し、同封入体はレビー小体と同様にalpha-synucleinを構成成分としていた。(2) PINK1/parkin介在性マイトファジー特異的調節化合物の探索・同定： 既存薬ライブラリースクリーニングを行い、メマンチン・クレマスチンが本分子作用を持つこと確認した。(3) オートリソソーム形成促進化合物SO286の疾患モデルでの薬効評価： SO286およびその誘導体（最もオートファジー誘導効果の高いもの）がオートファジーを誘導し、ハンチントン病モデルマウスの寿命を延長する作用を確認した。(4) PD特異的iPS細胞由来神経細胞でのヒット化合物の標的・薬効評価： (2)にて同定されたマイトファジー制御化合物、(3)にてSO286およびその誘導体の中から最も薬効が期待できるものについて、PARK2/6/9および孤発性PD患者由来iPS細胞由来神経細胞に添加し、薬効を評価し、メマンチン・クレマスチンがPARK2/6由来iPS細胞由来神経細胞でオートファジーを誘導し、MPP+添加による細胞死を抑制した。
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Scientific Reports
巻: 8 ページ: 2813
10.1038/s41598-018-21325-w
Neurology
巻: 90 ページ: e404-e411
巻: 7 ページ: 7328
10.1038/s41598-017-06767-y
http://www.juntendo-neurology.com/pdf/saiki2015.pdf
