計画研究
Germline stem (GS)細胞は試験管で精原細胞として増殖するが、精巣の精細管内に移植すると精子形成を起こす。通常、GS細胞は精子にしか分化することができないが、試験管内において自発的にES細胞様の細胞であるmultipotent GS細胞へと変化することが知られていた。我々はがん抑制遺伝子であるp53とDNAのメチル化維持酵素であるDnmt1を同時に抑制するとGS細胞からmGS細胞を誘導することができることを見いだした。Dnmt1の抑制はグローバルなDNA脱メチル化を引き起こし、遺伝子導入された細胞はほぼ全例でmGS細胞へと変化した。p53とDnmt1遺伝子の抑制は体細胞でも発がんを誘導することから、我々はこの処置が生殖細胞の発がん遺伝子の発現異常を誘導しているのではないかと考えた。この仮説を試すために、ヒト生殖細胞関連遺伝子を候補としてその発現異常を誘導し、多能性細胞への変化を引き起こす遺伝子をスクリーニングしたところ、Dmrt1遺伝子を抑制した場合にGS細胞の脱分化を誘導できることが分かった。Dmrt1は性決定と減数分裂制御に関与する遺伝子として知られるが、GS細胞においてはSox2のmRNAの発現を抑制している。Sox2はES細胞の多能性維持に重要な遺伝子であることから、Dmrt1によりSox2が抑制されていることによりGS細胞の脱分化が制限されていることが予想された。そこでGS細胞においてp53の抑制とSox2の過剰発現を行ったところ、この方法によってもGS細胞からmGS細胞を誘導することができた。これらの結果は、GS細胞におけるエピゲノムの不安定性がDmrt1の発現異常を引き起こし、その結果Sox2の発現上昇が起こることがmGS細胞の発生の原因になっていることを示唆する。
3: やや遅れている
マウス凍結胚が予想したよりも回収が悪かったために、p53 KOマウスを使った実験には遅滞が生じた。
GS細胞からmGS細胞への変化の効率がまだ高いとは言えない。このために引き続きこの変化を促進する分子を同定する。
すべて 2014 2013
すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 謝辞記載あり 6件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件)
J Reprod Dev
巻: 60 ページ: 37-46
Cell Stem Cell.
巻: 12 ページ: 774-86
10.1016/j.stem.2013.04.001
Genes Dev
巻: 27 ページ: 1949-1958
10.1101/gad.220194.113
Int J Dev Biol
巻: 57 ページ: 333-339
10.1387/ijdb.120248rb.
Biol Reprod
巻: 89 ページ: 140
10.1095/biolreprod.113.114629
Annu Rev Cell Dev Biol
巻: 29 ページ: 163-187
10.1146/annurev-cellbio-101512-122353.
