| 研究領域 | 多様性から明らかにする記憶ダイナミズムの共通原理 |
|---|
| 研究課題/領域番号 |
25115008
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
多羽田 哲也 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (10183865)
|
|---|
| 研究分担者 |
江島 亜樹 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任講師 (00548571)
村上 智史 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (10463902)
山崎 大介 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (80588377)
廣井 誠 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (80597831)
阿部 崇志 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (70756824)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2013-06-28 – 2018-03-31
|
| キーワード | ショウジョウバエ / 匂い記憶 / MBON-γ1pedc / DANs / 求愛抑制効果 / オスフェロモン |
|---|
| 研究実績の概要 |
（1）匂い忌避／報酬連合学習による記憶形成において、キノコ体KCsのγ細胞群はCREでラベルされる細胞（CRE-p）と残りの細胞（CRE-n）に２分され、忌避記憶にCRE-pが必要であり、CRE-nは阻害的に働くこと、逆に、報酬記憶ではCRE-nが必要であり、CRE-pは阻害的に働く。光遺伝学的実験によりCRE-pとCRE-nは相互抑制することを明らかにした。
（2）匂い忌避学習では匂い (CS+)を呈示している間に電気ショック（US）を与え、次に電気ショックなしに別の匂い（CS-）を呈示すると、CS+の匂いを忌避する。USはドーパミン神経群（DANs）によりキノコ体に伝達されると理解されている。学習時、CS-を呈示している時にGABA作動性のMBON-γ1pedcの働きを抑制すると学習が阻害されることを見出した（CS+を呈示している時にはこのようなことは起こらない）。この時に同時にDANsを抑制するとこの阻害から回復することから、CS-を呈示している時にはMBON-γ1pedcがDANsの作用を抑制することが必要であることを示唆している。DANsはUSを仲介していることからCS+を呈示する時に必要であるが、それ以外にも外界及び生理学的な条件により様々に応答することが観察される。したがって、CS-を呈示している時にDANsが活性化されるとそれはUSと解釈され、CS+と干渉し、記憶の阻害が起こると考えられる。事実、匂いを呈示する時にMBON-γ1pedcを抑制するとUSが無いにも関わらず当該の匂いに対する忌避学習が形成された。
（3）求愛抑制効果をもつオスフェロモン成分への嗅覚感受性を経験依存的に抑制する馴化について、機械刺激がこれを即時に解除する脱馴化の現象を新たに見い出した。馴化によって低下した嗅覚感受性がどのように回復するのか、記憶の消去メカニズムの研究基盤を得た。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
（1）匂い忌避／報酬連合学習による記憶形成において、CRE-pとCRE-nが相互抑制的に機能することを行動実験によって示したが、それを細胞生理学的に裏付けることが課題であった。昨年度は温度感受性チャンネルdTrpA1を用いて人為的に神経細胞の活性を制御することを試みたが、KCsが温度変化に応答するために明確な結果が得られなかった。今年度はチャンネルロドプシンを用いた光遺伝学的実験によりCRE-pとCRE-nは相互抑制することを明らかにした。CRE-pとCRE-nの下流で機能すると考えられるMBONs神経のレベルにおいても相互抑制が見られるようであるが、まだ明確な結果は得られていない。また、そもそもCRE-pとCRE-nが相反するvalenceを担う機構については不明であり、この点を明らかにできなかったことは残念である。
（2）CS-を呈示している時のMBON-γ1pedcの機能は全く予想外の結果であった。時間の制約もあって今年度はこれ以上深い研究ができなかったが、重要な回路機能を示唆しているように思う。近年、生理条件を伝達するDopamine作動性神経群の様々な機能が明らかになっているが本研究もそのような文脈として理解できるのかも知れない。情報のフィルターとしての回路機能とも考えることができることから、今後の研究に大きな示唆を与えるものである。
（3）馴化により低下した嗅覚感受性を回復する脱馴化シグナルを見い出すことを目的として、様々な感覚刺激の影響をスクリーニングしたところ、強い機械刺激が馴化現象を即時に消去することが明らかになった。機械刺激のうちでも音刺激では脱馴化の効果が見られなかったことから、触覚や弦音器官を介した入力が嗅神経の感受性制御に関与していると考えられる。
|
| 今後の研究の推進方策 |
（1）近年、情報はDANs>KCs>MBONsと一方向に流れるのではなく双方向性で、これらの神経群は複雑なナットワークを形成していることがわかって来ている。本成果の結果もこの文脈で理解されるべきものの一つであるかもしれない。CRE-pが忌避記憶に、CRE-nが報酬記憶に特異的に機能するように、非条件刺激を伝達するDANsも忌避記憶と報酬記憶で機能する神経群が分かれていることが知られていた。これに加えて記憶を保持している時期にも同じグループのDANsが同様の特異性を持って機能していることを見出した。この時、一般に知られているようにrecurrent circuitsを形成してfeed forwardに働くのではなく抑制性に働くことが示唆されている。DANsが忘却に働くという報告もあるがその場合、valenceによる特異性は無いとされている。現段階では既知の回路機能で全てを説明することはできない。実績の概要の（2）に記載したようなMBONsがDNAsを抑制する機構が働いている可能性を探る予定である。その場合、DANsが忘却とは異なった抑制機能を持つのか、また記憶の獲得と保持でDANsの機能が大きく異なることになるがその機構は何か、新たな課題として提出されることになる。
CRE-pとCRE-n それぞれの下流で働くMBONsの相互作用およびvalenceが付与される機構についても引き続き解析を続けたい。
（2）関与が示唆された機械刺激がどのように嗅神経の感受性制御に関与しているのか、機械感覚ドライバーを用いた解剖学的解析を行いシグナルの入力経路を明らかにする。また、遺伝子の発現を阻害するRNAiスクリーニングにより、匂いの馴化および脱馴化の神経分子機構を明らかにする。
|
