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2016 年度 実績報告書

グリアアセンブリ動作原理の解明

計画研究

研究領域グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態
研究課題/領域番号 25117003
研究機関山梨大学

研究代表者

小泉 修一  山梨大学, 総合研究部, 教授 (10280752)

研究分担者 伊藤 啓  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (00311192)
粟崎 健  杏林大学, 医学部, 教授 (60359669)
研究期間 (年度) 2013-06-28 – 2018-03-31
キーワードアストロサイト / ミクログリア / P2Y1受容体 / 物理的脳損傷
研究実績の概要

グリア細胞はアセンブリとして種々の脳機能を制御している。グリアアセンブリの動作様式の解明を目指し、本年は物理的脳損傷(TBI)時の、ミクログリア-アストロサイト連関による脳保護様式及びその分子メカニズムの解析を行った。
TBIにより先ずミクログリアが活性化する。TBIを感知したミクログリアは活性化し、種々炎症性サイトカインを産生・放出することで、TBIの情報をアストロサイトに伝える。これにより、アストロサイトは自身のP2Y1受容体を低下させ、突起を伸展させる運動型のフェノタイプに変化した。この運動型アストロサイトは、TBIによる傷害部位を囲うような瘢痕構造を作り、二次性の傷害を防ぐ、神経保護型アストロサイトとしての役割を有していることが明らかとなった。
このように、ミクログリア-アストロサイト連関により、グリア細胞はアセンブリとしてTBIに対する防御作用を発揮するが、この分子メカニズムを支える中心的なイベントは、アストロサイトのP2Y1受容体が発現低下することである。そこで、アストロサイト特異的にP2Y1受容体を発現亢進(astro-P2Y1R-OE)、逆に欠損(astro-P2Y1R-KD)させたノックイン動物を作成し、TBIに対する応答様式及び脳保護作用を解析した。TBIによる神経傷害は、astro-P2Y1R-OEで増悪され、逆にastro-P2Y1R-KDで抑制された。つまり、アストロサイトのP2Y1受容体発現低下は、TBIに対してグリアアセンブリが脳保護作用を発揮するための、必要十分条件であることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

物理的脳損傷(TBI)におけるグリアアセンブリの脳保護作用様式を明らかにした。最初に応答するミクログリアに注目がされがちであるが、ミクログリアはTBI情報をアストロサイトに伝えることで、ミクログリア-アストロサイトアセンブリとして機能することを見出すことができた。また、その分子メカニズムとして、アストロサイトのP2Y1受容体発現低下が必須であることを明らかにすることができた。
P2Y1受容体をアストロサイト特異的に過剰発現及び欠損させたノックイン動物の作成にも成功し、これら遺伝子改変動物を用いた解析により、アストロサイトのP2Y1受容体の発現低下がグリアアセンブリとしての脳保護作用発現の必要十分条件であることも明らかにすることができた。
以上の理由により、本研究は、当初の計画以上に進展していると言える。

今後の研究の推進方策

これまでグリア細胞がグリアアセンブリとして機能する際に、P2X7受容体、P2Y1受容体等のATP/P2受容体シグナルが重要であることを示してきた。前年度までは、脳卒中、物理的脳損傷等、病態時のグリアアセンブリ動作原理の解明を進めてきたが、本年は生理的条件下でこれら分子を欠損及び過剰発現させてグリアアセンブリ機能機能を解析し、生理的条件下でのグリアアセンブリ動作原理の目指す。また、新たな病態モデルを用いて、グリアアセンブリの動作様式の解明を行う。
1.P2Y1受容体を過剰発現及び欠損させた動物を用い、主にCa2+イメージングと電気生理学的解析により、P2受容体を介してグリアアセンブリが神経細胞機能与える影響、その分子メカニズムの解明を目指す。2.他の疾患モデルを用い(てんかん原性及びアレキサンダー病)、グリアアセンブリの動作原理と疾患の分子病態との関連性を明らかとする。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 4件、 査読あり 4件、 謝辞記載あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Clock Genes Regulate the Circadian Expression of Piezo1, TRPV4, Connexin26, and VNUT in an Ex Vivo Mouse Bladder Mucosa.2017

    • 著者名/発表者名
      Ihara, T., Mitsui, T., Nakamura, Y., Kira, S., Nakagomi, H., Sawada, N., Hirayama, Y., Shibata, K., Shigetomi, E., Shinozaki, Y., Yoshiyama, M., Andersson, KE., Nakao, A., Takeda, M., Koizumi, S.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 12 ページ: e0168234

    • DOI

      10.1371/journal.pone

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Hypoxia-independent mechanisms of HIF-1α expression in astrocytes after ischemic preconditioning.2017

    • 著者名/発表者名
      Hirayama, Y., Koizumi, S.
    • 雑誌名

      Glia.

      巻: 65 ページ: 523-530

    • DOI

      10.1002/glia.23109

    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Cortical astrocytes rewire somatosensory cortical circuits for peripheral neuropathic pain.2016

    • 著者名/発表者名
      Kim, S.K., Hayashi, H., Ishikawa, T., Shibata, K., Shigetomi, E., Shinozaki, Y., Inada, H., Roh, S.E., Kim, S.J., Lee, G., Bae, H., Moorhouse, A.J., Mikoshiba, K., *Koizumi, S., *Nabekura, J.
    • 雑誌名

      J Clin Invest.

      巻: 126 ページ: 1983-1997

    • DOI

      10.1142/JC182859

    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Microglia contact induces synapse formation in developing somatosensory cortex.2016

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto, A., Wake, H., Ishikawa, AW., Eto, K., Shibata, K., Murakoshi, H., Koizumi, S., Moorhouse, AJ., Yoshimura, Y., *Nabekura, J.
    • 雑誌名

      Nat Commun

      巻: 7 ページ: 12450

    • DOI

      10.1038/ncomms12540.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] アストロサイト依存的てんかん原性2017

    • 著者名/発表者名
      小泉修一、佐野史和、繁冨英治
    • 学会等名
      第90回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      長崎ブリックホール(長崎県・長崎市)
    • 年月日
      2017-03-17
  • [学会発表] アストロサイトによる体性感覚野神経回路の組み替えと慢性疼痛2017

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      北陸大学グリアセミナー
    • 発表場所
      北陸大学(石川県・金沢市)
    • 年月日
      2017-02-15
  • [学会発表] 反応性アストロサイトアセンブリの動作様式の解明2017

    • 著者名/発表者名
      Koizumi, S., Shinozaki, Y., Hirayama, Y.
    • 学会等名
      新学術グリアアセンブリ第4回班会議
    • 発表場所
      九州大学(福岡県・福岡市)
    • 年月日
      2017-01-07
  • [学会発表] 慢性疼痛形成時の一次体性感覚野におけるATPの役割2016

    • 著者名/発表者名
      柴田圭輔、久保田啓太、石川達也、鍋倉淳一、小泉修一
    • 学会等名
      第20回Japan Purine Club Meeting
    • 発表場所
      東京慈恵会医科大学(東京都)
    • 年月日
      2016-10-26
  • [学会発表] Gliopsychiatry研究;抗うつ薬の作用標的としてのグリア細胞2016

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      第59回日本神経化学会大会・第38回日本生物学的精神医学会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県・福岡市)
    • 年月日
      2016-09-10
  • [学会発表] schemic tolerance mediated by microglia-astrocytes communications.2016

    • 著者名/発表者名
      Koizumi, S.
    • 学会等名
      14th meeting of Asian-Pacific Society for Neurochemistry
    • 発表場所
      クアラルンプール(マレーシア)
    • 年月日
      2016-08-30
    • 国際学会
  • [学会発表] Increased neuronal excitability by genetic manipulation of astrocytic Ca2+ signals.2016

    • 著者名/発表者名
      Shigetomi, E., Hirayama, Y., Koizumi, S., Sano, F
    • 学会等名
      第39回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • 年月日
      2016-07-22
  • [学会発表] アストロサイトGqPCR過剰発現による神経過興奮2016

    • 著者名/発表者名
      繁冨英治
    • 学会等名
      第46回日本神経精神薬理学会年会
    • 発表場所
      ソウル(韓国)
    • 年月日
      2016-07-03
  • [備考] 薬理学講座HP

    • URL

      http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pharmaco/1-Japanese/home.html

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公開日: 2018-01-16  

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