計画研究
本研究では、脳発達過程における神経回路・グリア相関ダイナミズム及びグリアアセンブリ動態の分子的基礎、並びに、その相関の破綻が、自閉症スペクトラム等の精神神経疾患の病態生理に与る仕組みを、主に脳機能イメージング等によるin vivo脳内分子動態解析技術を適用しながら探究することを目的とする。本年度では、ヒトでの脳発達臨界期と脳発達障害病態における脳機能イメージングの他、動物で臨界期及び脳発達障害病態モデルにて神経回路・グリア相関及びグリアアセンブリ機能分子のin vivo脳内動態解析を中心に研究を推進した。ヒトでの脳機能イメージングに関しては、従来の3T-MRI装置でのデータ取得を継続して行う一方、より高精度な脳機能画像の取得を可能とする7T-MRI装置の環境構築を行った。神経回路・グリア相関の破綻が示唆される病態として、統合失調症等の精神疾患患者におけるfMRI・DTIデータを引き続き取得するとともに、神経膠腫のDTIデータから高精度に悪性度を判別する手法開発に成功した。さらに、神経回路・グリア相関ダイナミズムの新規解析法として、全脳の構造的・機能的結合を一括で計算するコネクトーム的アプローチの手法により、統合失調症におけるコネクトーム変化を捉えることに成功した。自閉症患者脳内ミクログリアのPETイメージングにより、その病態生理との関連が確認された活性化ミクログリアの脳内動態解析技術の創出に関する取り組みでは、fractalkine(FKN)から可溶性FKNを産生する病態プロテアーゼ活性を、in vivoにてMRIで画像化するためMRIスイッチング・プローブを創製した。そして、ニューロン・ミクログリア共培養系における可溶性FKNの産生を、NMRを用いリアルタイムで定量的に解析することに成功した。
2: おおむね順調に進展している
ヒト脳機能イメージングに関しては、7T-MRI装置でのデータ収集は、現時点では倫理委員会への申請など環境構築中であり、やや計画より遅れているものの、3T-MRI装置を用いた統合失調症などの精神神経疾患におけるデータ収集は順調に進展している。その上、MRIを用いた神経膠腫の新規悪性度判別手法の確立に伴い、神経膠腫を用いたグリアアセンブリの探求に着手するなど、当初の見込みよりも研究の質が向上した。また、全脳の構造的・機能的結合を網羅的に解析するコネクトーム解析についても、高精度ノイズ除去アルゴリズムの導入により、さらなる高精度化が見込まれるなど、計画以上に進展できている。また、自閉症などの精神神経疾患病態脳における活性化ミクログリアin vivo動態解析技術の確立については、NMRを用いミクログリアの活性化をリアルタイムに定量評価することができるparamagnetic relaxationの原理によるMRIスイッチング・プローブを設計・合成し、今後の脳内ミクログリア動態のMRIイメージング技術創出のための技術基盤を固めた。上記を鑑み、計画はおおむね順調に進展しているものと判断した。
現時点で、本研究はおおむね順調に進展しているため、平成28年度も基本的には当初の研究計画に基づいて推進していく。統合失調症などの精神神経疾患患者において、既存の3T-MRI装置に加えて、7T-MRI装置でのデータ取得を行っていく。トラクトグラフィで当該神経回路の白質線維に掛かる形態学的解析を行い、病態での神経回路・オリゴデンドロサイト相関変容を評価する。また、アスペルガー症候群等の広汎性発達障害患者で、[11C]PK11195 及び[18F]FDGによるPETやfMRIでの脳機能イメージングを行い、ミクログリア賦活と病態特異的脳領野活動低下を関連付ける。さらに、齧歯類とマカクザル等の高等霊長類で脳発達過程を辿りながら、グリア脳内挙動を種々のin vivo イメージング技術で解析する。即ち、神経回路・ミクログリア相関変遷を、 [11C]PK11195と[18F]FDGによるPETイメージング、神経線維・髄鞘相関に掛かる形態学的解析をDTI、NG2-GFPトランスジェニックマウスでの神経線維・NG2細胞相関ダイナミズムの形態学的解析を、多光子励起レーザ走査型顕微鏡による蛍光イメージングにてリアルタイムに解析する。一方、これまでの本研究参画者らによる自閉症、摂食障害などの発達障害患者脳でのPETイメージングの結果、確認された脳内ミクログリアの著明な活性化と、その病態生理との関連に照らし、発達障害の病態初段階におけるミクログリア活性化をMRIでリアルタイムに捉えるための既創製済MRIスイッチング・プローブの至適化を行う。即ち、ここでは狂犬病ウィルス糖タンパク質（RVG）を付加し血液脳関門透過性を持たせるなどのプローブの至適化を行い、まず、発達障害病態モデル動物にて脳内ミクログリア動態をMRIにより画像化することをねらう。さらに、病態特異的なミクログリア活性化を阻害する医薬候補化合物の探索を、モデル動物に薬剤を発症前投与し、その発達障害発症予防効果を検証することにより行う。
すべて 2016 2015
すべて 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 2件、 査読あり 13件、 謝辞記載あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件)
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