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2015 年度 実績報告書

ニューロン・ミクログリア相関による機能的神経回路形成の分子基盤の解明

計画研究

研究領域グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態
研究課題/領域番号 25117009
研究機関独立行政法人国立精神・神経医療研究センター

研究代表者

高坂 新一  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所, 名誉所長 (50112686)

研究分担者 一戸 紀孝  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所, 部長 (00250598)
研究期間 (年度) 2013-06-28 – 2018-03-31
キーワードミクログリア / スパイン / マーモセット / ニューロン / 脳発達 / 神経科学
研究実績の概要

ヒトを含む霊長類では、新生児期からシナプスの急速な増大が生じ小児期にピークに達する。その後成人となる過程で神経活動依存的なシナプスの成熟に伴い必要なシナプスだけが残される“シナプス刈り込み”が起こり、成熟脳へと発達する。近年シナプスの形成・成熟にミクログリアが関与していることが示唆されているが、その詳細な機序は明らかにされていない。そこで本研究では明確な刈り込みが観察されるマーモセットを用いて、機能的な神経回路成熟に対するミクログリアの機能とその調節分子の解明を目指している。
我々はこれまでに正常発達マーモセットの発達過程におけるミクログリアの挙動を解析した。抗Iba1抗体を用いた免疫組織化学的解析により、前頭前皮質12野において生後2-3ヶ月齢でミクログリア密度がピークになることを示した。また、細胞内色素注入法によるニューロンの可視化技術と抗Iba1抗体を用いた免疫組織化学的解析との組み合わせにより、ニューロンとミクログリアの形態学的相互作用について詳細に観察を行なった。生後2-3ヶ月齢ではスパイン数もピークになることが示された。生後3ヶ月齢ではブートン状構造のミクログリア突起が多く観察され、ブートン状構造ミクログリア突起と接するスパイン数は生後3ヶ月齢で最大になることを見出した。一方スティック状構造のミクログリア突起と接するスパイン数は生後6ヶ月齢で最大であった。以上の結果から、生後3ヶ月齢と6ヶ月齢ではミクログリアが異なる機能を発揮している可能性が考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

近年注目されているシナプスの形成・成熟へのミクログリアの関与の可能性を、霊長類であるマーモセットを用いて示すことができた。生後発達過程においてマーモセットはヒトと同じシナプス数変動パターンを示すため、マーモセットで得られた知見は機能的神経回路形成を理解する上で極めて重要である。我々はこれまでに、マーモセットは生後3ヶ月齢でスパイン数がピークとなり生後6ヶ月齢では減少することを報告しているが、ミクログリア密度の変化がスパイン数の変化とパラレルであること、生後3ヶ月齢と6ヶ月齢でミクログリアの機能が異なる可能性が示されたことは、神経回路形成のメカニズムを解明する上で大きな進展である。

今後の研究の推進方策

生後3ヶ月齢と6ヶ月齢のマーモセットではミクログリアが異なる機能を発揮している可能性が示されたため、今後はこれまでに得られているマイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析結果を精査し、ミクログリアの機能・形態の差異やスパインの機能的変化を引き起こす分子を明らかにすることで、ミクログリアによるスパイン刈り込みの分子基盤を明らかにしていく。
また、バルプロ酸暴露による自閉症様モデルマーモセットを用いて、ニューロンやミクログリアの挙動、ニューロン・ミクログリア形態学的相互作用、遺伝子発現変化などの解析を行い、これまでに得られた正常発達マーモセットの結果と比較検討する。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 4件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Accumulation of glycogen in axotomized adult rat facial motoneurons.2015

    • 著者名/発表者名
      Takezawa Y, Baba O, Kohsaka S, Nakajima K
    • 雑誌名

      J Neurosci Res.

      巻: 93 ページ: 913-921

    • DOI

      10.1002/jnr.23546.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Up-regulation of glutamine synthesis in microglia activated with endotoxin.2015

    • 著者名/発表者名
      Nakajima K, Kanamatsu T, Takezawa Y, Kohsaka S
    • 雑誌名

      Neurosci Lett.

      巻: 590 ページ: 99-104

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2015.02.021.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of nitric oxide in the induction of interleukin-1 beta in microglia.2015

    • 著者名/発表者名
      Sudo K, Takezawa Y, Kohsaka S, Nakajima K
    • 雑誌名

      Brain Res.

      巻: 1625 ページ: 121-134

    • DOI

      10.1016/j.brainres.2015.08.030.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Postnatal development of dendritic structure of layer III pyramidal neurons in the medial prefrontal cortex of marmoset.2015

    • 著者名/発表者名
      Sasaki T, Aoi H, Oga T, Fujita I, Ichinohe N
    • 雑誌名

      Brain Struct Funct.

      巻: 220 ページ: 3245-3258

    • DOI

      10.1007/s00429-014-0853-2.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] ニューロンーミクログリア相関による神経回路の成熟2015

    • 著者名/発表者名
      佐栁友規、一戸紀孝、高坂新一
    • 雑誌名

      生体の科学

      巻: 66 ページ: 536-540

  • [雑誌論文] 自閉症の早期診断法2015

    • 著者名/発表者名
      一戸紀孝
    • 雑誌名

      日本生物学的精神医学会誌

      巻: 26 ページ: 109-113

  • [学会発表] 霊長類前頭連合野ニューロンの樹状突起スパイン形態の特異性2016

    • 著者名/発表者名
      佐々木哲也、山森哲雄、一戸紀孝:
    • 学会等名
      第121回日本解剖学会総会
    • 発表場所
      福島
    • 年月日
      2016-03-28 – 2016-03-31
  • [学会発表] A novel ASD model of the new world monkey: common marmoset.2015

    • 著者名/発表者名
      Ichinohe N
    • 学会等名
      Asia Pacific Regional IMFAR 2015
    • 発表場所
      上海
    • 年月日
      2015-11-06 – 2015-11-08
    • 国際学会
  • [学会発表] Postnatal development of dendritic structure of layer III pyramidal neurons in cerebral cortex of marmoset.2015

    • 著者名/発表者名
      Sasaki T, Oga T, Aoi H, Fujita I, Ichinohe N
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 2015
    • 発表場所
      シカゴ
    • 年月日
      2015-10-17 – 2015-10-21
    • 国際学会
  • [学会発表] 正常脳と病態脳におけるミクログリアの機能2015

    • 著者名/発表者名
      髙坂新一
    • 学会等名
      第4回病態グリア研究会
    • 発表場所
      浜松医科大学
    • 年月日
      2015-09-28 – 2015-09-28
    • 招待講演
  • [学会発表] Plasma oxytocin level of male marmoset in pre-and postnatal period.2015

    • 著者名/発表者名
      Akiko Nkagami, Keiko Nakagaki, Miyuki Yasue, Noritaka Ichinohe, Nobuyuki Kawai
    • 学会等名
      日本動物心理学会第75回大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-09-10 – 2015-09-12
  • [学会発表] Marmoset models of autism did not avoid non-reciprocal human individuals.2015

    • 著者名/発表者名
      Miyuki Yasue, Akiko Nkagami, Taku Banno, Keiko Nakagaki, Noritaka Ichinohe, Nobuyuki Kawai:
    • 学会等名
      日本動物心理学会第75回大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-09-10 – 2015-09-12
  • [学会発表] Vocal communication abnormality within common marmoset family including their autism model child.2015

    • 著者名/発表者名
      Koki Mimura, Keiko Nakagaki, Noritaka Ichinohe
    • 学会等名
      日本動物心理学会第75回大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-09-10 – 2015-09-12
  • [学会発表] Prenetal exposure to valproic acid (VPA) impairs recognition of third-party social exchange in marmoset monkeys.2015

    • 著者名/発表者名
      Miyuki Yasue, Akiko Nakagami, Taku Banno, Keiko Nakagaki, Noritaka Ichinohe, Nobuyuki Kawai:
    • 学会等名
      第38回日本神経科学大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-07-28 – 2015-07-31
  • [学会発表] Morphological Heterogeneity of dendritic spines of pyramidal cells in marmoset neocortical areas.2015

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Sasaki, Noritaka Ichinohe, Tetsuo Yamamori
    • 学会等名
      第38回日本神経科学大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-07-28 – 2015-07-31
  • [学会発表] Involvement of microglia in the developmental changes of number of spines in the cerebral cortex of marmoset brains.2015

    • 著者名/発表者名
      Tomomi Sanagi, Tetsuya Sasaki, Kazuhisa Sakai, Shinichi Kohsaka, Noritaka Ichinohe
    • 学会等名
      第38回日本神経科学大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-07-28 – 2015-07-28
  • [学会発表] Abnormal intra-group vocal communication within primate family including a kid of model of autism.2015

    • 著者名/発表者名
      Mimura K, Ichinohe N
    • 学会等名
      6th International Regional (Asia) ISBS Neuroscience and Biological Psychiatry "Stress and Behavior"
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-07-26 – 2015-07-27
    • 国際学会

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公開日: 2017-01-06  

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