| 研究領域 | グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態 |
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| 研究課題/領域番号 |
25117009
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
高坂 新一 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所, 名誉所長 (50112686)
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| 研究分担者 |
一戸 紀孝 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 微細構造研究部, 部長 (00250598)
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| 研究期間 (年度) |
2013-06-28 – 2018-03-31
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| キーワード | ミクログリア / スパイン / マーモセット / ニューロン / 脳発達 / 神経科学 |
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| 研究実績の概要 |
ヒトを含む霊長類では、新生児期及び小児期にシナプスの急速な増大が生じ小児期にピークに達する。その後児童期、青年期、成人となる過程で神経活動依存的なシナプスの成熟に伴い必要なシナプスだけ残される「シナプス刈り込み」が起こり、成熟脳へと発達する。小型実験動物として汎用されるマウスやラットなどの齧歯類ではシナプスの過剰形成と刈り込みの時期が重なっているため明確な刈り込みを観察できないが、ヒトと同様にシナプスの過剰形成が行われた後に刈り込みが行われるマーモセットを用いて解析することは、神経回路形成の分子基盤を理解する上で非常に重要である。近年シナプスの形成・成熟にミクログリアが関与していることが示唆されているが、その詳細な機序は明らかにされていない。そこで本研究では、明確な刈り込みが観察されるマーモセットを用いて機能的な神経回路成熟に対するミクログリアの機能とその調節分子の解明を目指している。
我々はこれまでに正常発達マーモセットの発達過程におけるミクログリアの挙動を解析し、前頭前皮質12野において生後2-3ヶ月齢でスパイン数及びミクログリア密度がピークになること、生後3ヶ月齢ではブートン状構造のミクログリア突起が多く観察されること、ブートン状構造ミクログリア突起と接するスパイン数が生後3ヶ月齢で最大になることなどを明らかにしている。平成28年度は胎生期バルプロ酸暴露により自閉症様モデルマーモセットを作製し、ヒト自閉症症状を行動学的に再現できることと、ニューロンのシナプス密度の増加と刈り込み異常を見いだした。この自閉症様モデルマーモセットを用いてミクログリアの形態学的解析を行ったところ、ミクログリア密度の低下、突起の形態異常、ブートン状構造ミクログリア突起数の減少などが明らかになり、ミクログリアの機能異常がシナプス除去に影響を与えている可能性が考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
近年、ヒトを含む霊長類の生後発達過程で見られる「オーバーシュート型」シナプス形成が様々な精神疾患で異常をきたしていることが報告されている。例えば自閉症スペクトラム障害患者の脳では、シナプス数の増加率が大きくその後の刈り込みが少ないため、過剰なシナプスが維持されていると考えられる。平成28年度は、ヒトと同様の霊長類であるコモンマーモセットを用いて自閉症様モデルを作製し、様々な行動学的評価によりヒト自閉症症状を再現できることと、ニューロンのシナプス密度の増加と刈り込み異常を見いだせたことは大きな進展である。また、この自閉症様モデルマーモセットを用いてミクログリアの形態学的解析を行い、ミクログリア密度の低下、突起の形態異常、ブートン状構造ミクログリア突起数の減少などを明らかにした。これらのことは、ミクログリアの機能異常がシナプス除去に影響を与えている可能性を示唆するものであり、神経回路形成の分子機序を理解する上で非常に重要である。
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| 今後の研究の推進方策 |
自閉症様モデルマーモセットを用いた検討によりミクログリアの機能異常がシナプス除去に影響を与える可能性が示唆されたことと、並行して行ってきた網羅的遺伝子発現解析結果より、本年度はミクログリア特異的な遺伝子発現解析やミクログリア機能評価を中心に検討を行う。すなわち、マーモセット脳組織よりミクログリア細胞のみを単離し、正常発達マーモセットと自閉症様モデルマーモセットにおける遺伝子発現を比較解析する。また、ミクログリア機能評価については、脳組織を用いた免疫組織染色による機能分子の発現解析や、単離ミクログリア細胞を用いた貪食能や増殖能などの機能を評価することにより行う。
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