ニューロン・ミクログリア相関による機能的神経回路形成の分子基盤の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態
• 研究課題/領域番号: 25117009
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 高坂 新一 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所, 名誉所長 (50112686)
• 研究分担者: 一戸 紀孝 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 微細構造研究部, 部長 (00250598)
• 研究期間 (年度): 2013-06-28 – 2018-03-31
• キーワード: ミクログリア / マーモセット / スパイン / 自閉症

研究実績の概要

ヒトを含む霊長類では、新生児期及び小児期にシナプスの急速な増大が生じ小児期にピークに達する。その後児童期、青年期、成人となる過程で神経活動依存的なシナプスの成熟に伴い必要なシナプスだけ残される「シナプス刈り込み」が起こり、成熟脳へと発達する。近年シナプスの形成・成熟にミクログリアが関与していることが示唆されているが、その詳細な機序は明らかにされていない。そこで本研究では、明確な刈り込みが観察されるマーモセットを用いて機能的な神経回路成熟に対するミクログリアの機能とその調節分子の解明を目指している。
我々はこれまでに、正常発達マーモセットの発達過程におけるミクログリアの挙動を解析し、前頭前皮質12野において生後2-3ヶ月齢でスパイン数及びミクログリア密度がピークになること、生後3ヶ月齢ではブートン状構造のミクログリア突起が多く観察されること、ブートン状構造ミクログリア突起と接するスパイン数が生後3ヶ月齢で最大になることなどを明らかにしている。また、胎生期バルプロ酸暴露自閉症様モデルマーモセットを作製し、ヒト自閉症症状を行動学的に再現できること、ニューロンのシナプス密度増加と刈り込み異常を見いだした。平成28-29年度はミクログリアの形態学的解析を詳細に行い、ミクログリア突起の形態異常、ブートン状構造突起数の減少などを明らかにした。ミクログリアの異常形態はヒト自閉症患者脳のミクログリアと類似しており、ミクログリアの機能低下が示唆された。ミクログリアの機能異常がシナプス除去に影響を与えている可能性が考えらたため、平成29年度はミクログリア機能関連分子の発現変化を免疫組織染色により解析した。さらに、マーモセット脳からのミクログリア単離法を確立し、取得されたミクログリアを用いて貪食能などの機能の変化を正常発達マーモセット由来ミクログリアと比較解析した。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Inequity aversion is observed in common marmosets but not in marmoset models of autism induced by prenatal exposure to valproic acid. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasue M, Nakagami A, Nakagaki K, Ichinohe N, Kawai N
  • 雑誌名: Behav Brain Res. 巻: 234 ページ: 36-40
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2018.01.013.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglial Ramification, Surveillance, and Interleukin-1β Release Are Regulated by the Two-Pore Domain K+ Channel THIK-1. (2018)
  • 著者名/発表者名: Madry C, Kyrargyri V, Arancibia-Carcamo IL, Jolivet R, Kohsaka S, Bryan RM, Attwell D
  • 雑誌名: Neuron 巻: 97 ページ: 299-312
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2017.12.002.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Response of the GABAergic System to Axotomy of the Rat Facial Nerve. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi R, Hamanoue M, Koshimoto M, Kohsaka S, Nakajima K
  • 雑誌名: Neurochem Res. 巻: 43 ページ: 324-339
  • DOI: 10.1007/s11064-017-2427-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transgenic Monkey Model of the Polyglutamine Diseases Recapitulating Progressive Neurological Symptoms. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomioka I, Ishibashi H, Minakawa EN, Motohashi HH, Takayama O, Saito Y, Popiel HA, Puentes S, Owari K, Nakatani T, Nogami N, Yamamoto K, Noguchi S, Yonekawa T, Tanaka Y, Fujita N, Suzuki H, Kikuchi H, Aizawa S, Nagano S, Yamada D, Nishino I, Ichinohe N, Wada K, Kohsaka S, Nagai Y, Seki K
  • 雑誌名: eNuero 巻: 28 ページ: -
  • DOI: 10.1523/ENEURO.0250-16.2017.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglia turnover with aging and in an Alzheimer's model via long-term in vivo single-cell imaging. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fuger P, Hefendehl JK, Veeraraghavalu K, Wendeln AC, Schlosser C, Obermuller U, Wegenast-Braun BM, Neher JJ, Martus P, Kohsaka S, Thunemann M, Feil R, Sisodia SS, Skodras A, Jucker M
  • 雑誌名: Nat Neurosci. 巻: 20 ページ: 1371-1376
  • DOI: 10.1038/nn.4631.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complement 3a receptor in dorsal horn microglia mediates pronociceptive neuropeptide signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Doolen S, Cook J, Riedl M, Kitto K, Kohsaka S, Honda CN, Fairbanks CA, Taylor BK, Vulchanova L
  • 雑誌名: Glia 巻: 65 ページ: 1976-1989
  • DOI: 10.1002/glia.23208. PMID: 28850719
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allograft inflammatory factor 1 (Aif1) is a regulator of transcytosis in M cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa S, *Sato S, Kaneto S, Uchino S, Kohsaka S, Nakamura S, Kiyono H
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1038/ncomms14509.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglia derived from the axotomized adult rat facial nucleus uptake glutamate and metabolize it to glutamine in vitro. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Kanamatsu T, Koshimoto M, Kohsaka S
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 102 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2016.10.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脳内ミクログリアの機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐栁友規、高坂新一
  • 雑誌名: 日本生物学的精神医学会誌 巻: 28 ページ: 69-75
• [学会発表] Abnormality of postnatal synapse formation/pruning in a primate model of Autism Spectrum Disorder． (2017)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Sasaki, Tomoko Manabe, Keiko Nakagaki, Shinichi Kohsaka, Noritaka Ichinohe
  • 学会等名: 第40回 日本神経科学大会
• [学会発表] Immune-related Factors Influenced Postnatal Synapse Remodeling in the Primate Cerebral Cortex． (2017)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Sasaki, Tomomi Sanagi, Tomoko Manabe, Shinchi Kohsaka, Noritaka Ichinohe
  • 学会等名: 第60回 日本神経化学会大会
• [学会発表] Microglial abnormality in the prefrontal cortex of a primate ASD model by prenatal exposure of valproic acid． (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Sanagi, Tetsuya Sasaki, Tomoko Manabe, Keiko Nakagaki, Shinichi Kohsaka, Noritaka Ichinohe
  • 学会等名: 第60回 日本神経化学会大会