白質・ミエリン障害を病因とする統合失調症サブグループの同定

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態
• 研究課題/領域番号: 25117010
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 尾崎 紀夫 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40281480)
• 研究期間 (年度): 2013-06-28 – 2018-03-31
• キーワード: ゲノム / 神経科学 / 脳・神経 / 脳神経疾患 / 生体生命情報学

研究概要

統合失調症患者を対象として、アレイCGHを用いてゲノムコピー数変異（CNV）解析を実施した。その結果、頻度やサイズの異なるCNVを多数同定した。この中にはグリア細胞の機能に影響を与えうる稀な（<1%）欠失・重複も含まれていた。例として、CSK遺伝子を含む3.8Mbの重複、ZNF488遺伝子を含む5.8Mbの重複、SOX5遺伝子の複数のエキソンを含む299kbの重複、ADAM22遺伝子の複数のエキソンを含む192kbの欠失、TGFB1の複数のエキソンを含む30kbの欠失、PTENのエキソンを含む29kbの重複、ADORA2A遺伝子を含む1.3Mbの重複がある。ADORA2A遺伝子を含む領域の重複は、統合失調症との関連が報告されており、本研究では3名の統合失調症患者で同定した。ADORA2A（adenosine A2a receptor）はアストロサイトやミクログリアで発現することが確認され、アストロサイトの増殖・活性化、ミクログリアの増殖・NGF放出促進に関与すると報告されている。統合失調症の発症には多数の稀な変異が関与する可能性が指摘されており、上述のCNVがグリア細胞の機能に影響を与えて病因・病態に関与する可能性が考えられる。今後もサンプル数を増やしてCNV解析を継続し、グリア細胞に機能的影響を及ぼす稀なCNVを同定する。同定したCNVに関しては、患者の臨床表現型を確認し、グリアアセンブリの機能不全に起因する統合失調症患者の特徴を明らかにする。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

統合失調症の全ゲノムCNV解析を計画通り実施し、多数の稀なCNVを同定した。グリア細胞の機能に影響を及ぼすものが含まれており、本疾患の病因・病態に関与している可能性がある。各CNVの病態への関与は今後詳細に検討する必要があるが、現時点ではおおむね順調に進展しているといえる。

今後の研究の推進方策

サンプルサイズをさらに増やして、統合失調症のCNV解析を継続し、グリア細胞の機能に影響を与え、発症リスクとなる稀なCNVを同定する。加えて、グリア関連遺伝子をターゲットとしたシーケンス解析も実施し、発症に関与するSNV、INDELを同定する。またグリア遺伝子に変異をもつ患者の臨床表現型や中間表現型を詳細に明らかにし、グリアアセンブリの機能不全に起因する統合失調症患者の特徴を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Replication in a Japanese population that a MIR30E gene variation is associated with schizophrenia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Iijima Y, Egawa J, Nunokawa A, Kaneko N, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Itokawa M, Sasaki T, Ozaki N, Hashimoto R, Shibuya M, Igeta H, Someya T
  • 雑誌名: Schizophr Res 巻: 150 ページ: 596-597
  • DOI: doi: 10.1016/j.schres.2013.08.028.
  • 査読あり
• [雑誌論文] DPP6 as a candidate gene for neuroleptic-induced tardive dyskinesia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Syu A, Ishiguro H, Inada T, Horiuchi Y, Ishikawa M, Koga M, Noguchi E, Ozaki N, Someya T, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Arinami T
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J 巻: 13 (1) ページ: 27-34
  • DOI: doi: 10.1038/tpj.2011.36.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common variants in bcl9 gene and schizophrenia in a japanese population: Association study, meta-analysis and cognitive function analysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiino T, Koide T, Kushima I, Ikeda M, Kunimoto S, Nakamura Y, Yoshimi A, Aleksic B, Banno M, Kikuchi T, Kohmura K, Adachi Y, Kawano N, Okada T, Inada T, Ujike H, Iidaka T, Suzuki M, Iwata N, Ozaki N
  • 雑誌名: J Med Biochem 巻: 32 (4) ページ: 351-357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study of schizophrenia using microsatellite markers in the Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Yamamoto K, Sun Z, Oka A, Inoko H, Arinami T, Inada T, Ujike H, Itokawa M, Tochigi M, Watanabe Y, Someya T, Kunugi H, Suzuki T, Iwata N, Ozaki N, Fukumaki Y
  • 雑誌名: Psychiatr Genet 巻: 23 (3) ページ: 117-123
  • DOI: doi: 10.1097/YPG.0b013e32835fe4f1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional Analysis of Deep Intronic SNP rs13438494 in Intron 24 of PCLO Gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Seo S, Takayama K, Uno K, Ohi K, Hashimoto R, Nishizawa D, Ikeda K, Ozaki N, Nabeshima T, Miyamoto Y, Nitta A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 (10) ページ: e76960
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0076960. eCollection 2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adolescent stress-induced epigenetic control of dopaminergic neurons via glucocorticoids. (2013)
  • 著者名/発表者名: Niwa M, Jaaro-Peled H, Tankou S, Seshadri S, Hikida T, Matsumoto Y, Cascella NG, Kano S, Ozaki N, Nabeshima T, Sawa A
  • 雑誌名: Science 巻: 339 (6117) ページ: 335-339
  • DOI: doi: 10.1126/science.1226931.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of Response to Lithium Maintenance Treatment in Bipolar Disorder: A Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen) Report. (2013)
  • 著者名/発表者名: Manchia M, Adli M, Akula N, Ozaki N,他96名
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 (6) ページ: e65636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Variants on 3q21 and in the Sp8 Transcription Factor Gene (SP8) as Susceptibility Loci for Psychotic Disorders: A Genetic Association Study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo K, Ikeda M, Kajio Y, Saito T, Iwayama Y, Aleksic B, Yamada K, Toyota T, Hattori E, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Ozaki N, Iwata N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 (8) ページ: e70964
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0070964. eCollection 2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence for shared genetic risk between methamphetamine-induced psychosis and schizophrenia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Okahisa Y, Aleksic B, Won M, Kondo N, Naruse N, Aoyama-Uehara K, Sora I, Iyo M, Hashimoto R, Kawamura Y, Nishida N, Miyagawa T, Takeda M, Sasaki T, Tokunaga K, Ozaki N, Ujike H, Iwata N
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 38 (10) ページ: 1864-1870
  • DOI: doi: 10.1038/npp.2013.94. Epub 2013 Apr 12.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic evidence for association between NOTCH4 and schizophrenia supported by a GWAS follow-up study in a Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Aleksic B, Yamada K, Iwayama-Shigeno Y, Matsuo K, Numata S, Watanabe Y, Ohnuma T, Kaneko T, Fukuo Y, Okochi T, Toyota T, Hattori E, Shimodera S, Itakura M, Nunokawa A, Shibata N, Tanaka H, Yoneda H, Arai H, Someya T, Ohmori T, Yoshikawa T, Ozaki N, Iwata N
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 18 (6) ページ: 636-638
  • DOI: doi: 10.1038/mp.2012.74. Epub 2012 May 29.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study of cognitive decline in schizophrenia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Ikeda M, Ohi K, Yasuda Y, Yamamori H, Fukumoto M, Umeda-Yano S, Dickinson D, Aleksic B, Iwase M, Kazui H, Ozaki N, Weinberger DR, Iwata N, Takeda M
  • 雑誌名: Am J Psychiatry 巻: 170 (6) ページ: 683-684
  • DOI: doi: 10.1176/appi.ajp.2013.12091228.
  • 査読あり
• [雑誌論文] An association analysis of the cardiomyopathy-associated 5 (CMYA5) gene with schizophrenia in a Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa M, Tochigi M, Otowa T, Arinami T, Inada T, Ujike H, Watanabe Y, Iwata N, Itokawa M, Kunugi H, Hashimoto R, Ozaki N, Kakiuchi C, Kasai K, Sasaki T
  • 雑誌名: Psychiatr Genet 巻: 23 (4) ページ: 179-180
  • DOI: doi: 10.1097/YPG.0b013e328360c8be. No abstract available.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of association of EGR2 variants with bipolar disorder in Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Balan S, Yamada K, Iwayama Y, Toyota T, Ohnishi T, Maekawa M, Toyoshima M, Iwata Y, Suzuki K, Kikuchi M, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Ozaki N, Iwata N, Nanko S, Kato T, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Gene 巻: 526 (2) ページ: 246-250
  • DOI: doi: 10.1016/j.gene.2013.05.055. Epub 2013 Jun 4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Definition and refinement of the 7q36.3 duplication region associated with schizophrenia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aleksic B, Kushima I, Ohye T, Ikeda M, Kunimoto S, Nakamura Y, Yoshimi A, Koide T, Iritani S, Kurahashi H, Iwata N, Ozaki N
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 ページ: 2587
  • DOI: doi: 10.1038/srep02587.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the VAV3 as Candidate Gene for Schizophrenia: Evidences From Voxel-Based Morphometry and Mutation Screening. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aleksic B, Kushima I, Hashimoto R, Ohi K, Ikeda M, Yoshimi A, Nakamura Y, Ito Y, Okochi T, Fukuo Y, Yasuda Y, Fukumoto M, Yamamori H, Ujike H, Suzuki M, Inada T, Takeda M, Kaibuchi K, Iwata N, Ozaki N
  • 雑誌名: Schizophr Bull 巻: 39 (3) ページ: 720-728
  • DOI: doi: 10.1093/schbul/sbs038. Epub 2012 Mar 13.
  • 査読あり
• [産業財産権] 統合失調症マーカーセット及びその利用(リンパ球を用いた統合失調症の診断キット開発). (2013)
  • 発明者名: 尾崎紀夫, 永井拓, 平川晃弘, 國本正子, 吉見陽et al.
  • 権利者名: 国立大学法人 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2013/76918
  • 出願年月日: 2013-10-03