白質・ミエリン障害を病因とする統合失調症サブグループの同定

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態
• 研究課題/領域番号: 25117010
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 尾崎 紀夫 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (40281480)
• 研究期間 (年度): 2013-06-28 – 2018-03-31
• キーワード: ゲノム / 神経科学、脳・神経 / 脳神経疾患、生体生命情報学

研究実績の概要

統合失調症、自閉スペクトラム症、双極性障害のゲノム解析により、発症に強く寄与するゲノム変異をRTN4R、CX3CR1、ASTN2、AIF1 (IBA1)等のグリア関連遺伝子において同定し、それぞれのゲノム変異の生物学的意義を明らかにした。
①Nogo受容体であるRTN4Rで同定されたゲノム変異は、in vitro機能解析からパートナー分子であるLINGO-1との相互作用の減弱をもたらし、神経細胞の生長円錐の形成に影響を与えることを明らかにした(Kimuta et al., Translational Psychiatry, 2017)；②脳内免疫細胞ミクログリアにおいて発現するCX3CR1で同定されたゲノム変異は、脂質分子との相互作用低下により構造安定性を損うこと、Aktを介したシグナル伝達を阻害することを明らかにした(Ishizuka et al., Translational Psychiatry, 2017)；③グリア細胞誘導性の神経細胞移動制御因子であるASTN2の欠失モデルマウスでは、社会性行動(Social interaction testなど)や衝動性(Cliff avoidance testなど)の亢進が認められ、精神疾患モデルとしての表現型が示された；④ 九州大学神庭と共同で、ミクログリア特異的に発現し脳神経系において免疫機能に関与しているAIF1の欠失患者からiPS細胞の樹立に成功した（ミクログリアへの分化と表現型解析は実施中）。
以上の結果より、グリア関連遺伝子と精神疾患の関連性をin Silico解析、in vitro解析、モデル動物解析、iPS細胞解析と様々な解析方法を活用することにより明らかにし、グリア病態に基づいて精神疾患のサブグループを同定することができた。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Possible involvement of a cell adhesion molecule, Migfilin, in brain development and pathogenesis of autism spectrum disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka Kanako、Tabata Hidenori、Ito Hidenori、Kushima Itaru、Noda Mariko、Yoshimi Akira、Usami Masahide、Watanabe Kyota、Morikawa Mako、Uno Yota、Okada Takashi、Mori Daisuke、Aleksic Branko、Ozaki Norio、Nagata Koh-ichi
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 96 ページ: 789～802
  • DOI: 10.1002/jnr.24194
  • 査読あり
• [雑誌論文] The neuropathological study of myelin oligodendrocyte glycoprotein in the temporal lobe of schizophrenia patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Marui T, Torii Y, Iritani S, Sekiguchi H, Habuchi C, Fujishiro H, Oshima K, Niizato K, Hayashida S, Masaki K, Kira J, Ozaki N.
  • 雑誌名: Acta Neuropsychiatr 巻: - ページ: 1-9
  • DOI: 10.1017/neu.2018.6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rare loss of function mutations in N-methyl-d-aspartate glutamate receptors and their contributions to schizophrenia susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Yu Y, Lin Y, Takasaki Y, Wang C, Kimura H, Xing J, Ishizuka K, Toyama M, Kushima I, Mori D, Arioka Y, Uno Y, Shiino T, Nakamura Y, Okada T, Morikawa M, Ikeda M, Iwata N, Okahisa Y, Takaki M, Ozaki N. et al.(他9名）
  • 雑誌名: Transl Psychiatry 巻: 8 ページ: 12
  • DOI: 10.1038/s41398-017-0061-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rare genetic variants in CX3CR1 and their contribution to the increased risk of schizophrenia and autism spectrum disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka K、Fujita Y、Kawabata T、Kimura H、Iwayama Y、Inada T、Okahisa Y、Egawa J、Usami M、Kushima I、Uno Y、Okada T、Ikeda M、Aleksic B、Mori D、Someya To、Yoshikawa T、Iwata N、Nakamura H、Yamashita T、Ozaki N
  • 雑誌名: Transl Psychiatry 巻: 7 ページ: e1184～e1184
  • DOI: 10.1038/tp.2017.173
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel rare variant R292H in RTN4R affects growth cone formation and possibly contributes to schizophrenia susceptibility (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura H、Fujita Y、Kawabata T、Ishizuka K、Wang C、Iwayama Y、Okahisa Y、Kushima I、Morikawa M、Uno Y、Okada T、Ikeda M、Inada T、Branko A、Mori D、Yoshikawa T、Iwata N、Nakamura H、Yamashita T、Ozaki N
  • 雑誌名: Transl Psychiatry 巻: 7 ページ: e1214～e1214
  • DOI: 10.1038/tp.2017.170
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-resolution copy number variation analysis of schizophrenia in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Kushima I, Aleksic B, Nakatochi M, Shimamura T, Shiino T, Yoshimi A, Kimura H, Takasaki Y, Wang C, Xing J, Ishizuka K, Oya-Ito T, Nakamura Y, Arioka Y, Maeda T, Yamamoto M, Yoshida M, Noma H, Hamada S, Ozaki N. et al.（他30名）
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 22 ページ: 430～440
  • DOI: 10.1038/mp.2016.88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copy Number Variant in the Region of Adenosine Kinase (ADK) and Its Possible Contribution to Schizophrenia Susceptibility (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Hiroki、Kushima Itaru、Yohimi Akira、Aleksic Branko、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Int J Neuropsychopharmacol 巻: - ページ: 1-5
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyx103
  • 査読あり
• [学会発表] 精神障害の遺伝学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾崎紀夫
  • 学会等名: 人類遺伝学会,やっぱり聞いちゃう遺伝医学
  • 招待講演
• [学会発表] 当事者・家族のニーズに答える研究成果を目指して (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾崎紀夫
  • 学会等名: 精神医学研究・教育と精神医療を繋ぐ, 精神神経学会会長講演
  • 招待講演
• [学会発表] 統合失調症と自閉スペクトラム症発症に関わるrare variants探索から分子病態解明へ (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾崎紀夫
  • 学会等名: 生物精神・神経精神薬理学会,シンポジウム:遺伝子点変異による精神神経疾患の発症機構解明
  • 招待講演