統合失調症におけるミクログリア制御異常による白質・シナプス伝達障害の機構解明

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態
• 研究課題/領域番号: 25117011
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 神庭 重信 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50195187)
• 研究期間 (年度): 2013-06-28 – 2018-03-31
• キーワード: ミクログリア / 統合失調症 / ミノサイクリン / 再生医学 / オリゴデンドロサイト / トランスレーショナル研究 / グリアアセンブリ / 抗精神病薬

研究概要

統合失調症におけるミクログリアを介した病理的な機構を解明するために、我々の班では、向精神薬を用いた基礎的な研究と、ヒトを対象としたトランスレーショナル研究の二本柱で研究を推進している。本年度は、まず、齧歯類由来のミクログリアとオリゴデンドロサイトとの共培養実験によって、ミクログリア活性化抑制作用があり抗精神病効果が見出されているミノサイクリンや一部の抗精神病薬に、活性化ミクログリアの制御を介したオリゴデンドロサイト保護作用を見出し、国際学術誌に報告した（Seki et al. Schizophrenia Research 2013）。統合失調症を研究対象とするからには、最終的にヒトにおける病理解明が不可欠である。従来の研究では、ヒトの脳内の神経やグリアを直接的に解析することは倫理的・技術的な問題からほぼ不可能であった。我々は、この限界を補うべく、ヒトの体細胞（血液や皮膚繊維芽細胞など）から、神経やグリアを誘導し、こうして誘導された細胞を解析することで患者の脳内のin vitroレベルの異常を検出するシステムを構築しつつある。本年度は、ヒト血液から各種誘導因子の導入により2週間でミクログリア様細胞を作製する技術を開発し、特許申請した（加藤隆弘, 扇谷昌宏, 神庭重信: 特願: 2014-002129）。来年度以降の統合失調症の病態解明に強力なツールとなることが期待される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度は、齧歯類由来のミクログリアｘオリゴデンドロサイト共培養システムを開発し、ミクログリア活性化抑制がオリゴデンドロサイトを保護する可能性を見出したこと、および、ヒトの体細胞から直接誘導ミクログリア様細胞作製法開発に成功したことから、研究は概ね順調に進展している。こうした成果を来年度以降の研究に活かしてゆきたい所存である。

今後の研究の推進方策

引き続き、（１）齧歯類由来のグリア細胞を用いたin vitro研究、（２）齧歯類モデル動物を用いたin vivo研究、（３）ヒト体細胞由来の誘導ミクログリア細胞等を用いたトランスレーショナル研究を推進してゆく。

研究成果

• [雑誌論文] Minocycline, a microglial inhibitor, diminishes terminal patients' delirium? (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa K, Kato TA, Kojiro M, Monji A, Kanba S
  • 雑誌名: American Journal of Geriatric Psychiatry 巻: 22(3) ページ: 314-315
  • 査読あり
• [雑誌論文] ミクログリアと精神疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤隆弘, 神庭重信
  • 雑誌名: 生命の科学 巻: 65(1) ページ: 37-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] 精神免疫学から観た身体疾患と精神疾患の生物学的共通基盤 (2014)
  • 著者名/発表者名: 早川宏平, 加藤隆弘, 神庭重信
  • 雑誌名: 精神科治療学 巻: 29(2) ページ: 171-178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Minocycline, a microglial inhibitor, reduces ‘honey trap’ risk in human economic exchange (2013)
  • 著者名/発表者名: Watabe M, Kato TA, Tsuboi S, Ishikawa K, Hashiya K, Monji A, Utsumi H, Kanba S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 3 ページ: 1685
  • 査読あり
• [雑誌論文] Undergraduate medical students' attitudes toward psychiatry: an international cross-sectional survey between India and Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Balhara YPS, Chawla JM, Tateno M, Kanba S
  • 雑誌名: International Review of Psychiatry 巻: 25(4) ページ: 378-384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aripiprazole and minocycline, but not haloperidol, suppress oligodendrocyte damage from interferon-γ-stimulated microglia in co-culture model (2013)
  • 著者名/発表者名: Seki Y, Kato TA, Monji A, Mizoguchi Y, Horikawa H, Sato-Kasai M, Yoshiga D, Kanba S
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 巻: 151(1-3) ページ: 20-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Are microglia minding us? Digging up the unconscious mind-brain relationship from a neuropsychoanalytic approach (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Kanba S
  • 雑誌名: Frontiers in Human Neuroscience 巻: 7 ページ: 13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Missing and Possible Link between Neuroendocrine Factors (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Hayakawa K, Monji A, Kanba S
  • 雑誌名: Neuropsychiatric Disorders and Microglia. Frontiers in Integrative Neuroscience 巻: 7 ページ: 53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuron-glia interaction as a possible glue to translate the mind-brain gap: A novel multi-dimensional approach toward psychology and psychiatry (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Watabe M, Kanba S
  • 雑誌名: Frontiers in Psychiatry (Frontiers in Neuropsychiatric Imaging and Stimulation) 巻: 4 ページ: 139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroinflammation in schizophrenia especially focused on the role of microglia (2013)
  • 著者名/発表者名: Monji A, Kato TA, Mizoguchi Y, Horikawa H, Seki Y, Kasai M, Yamauchi Y, Yamada S, Kanba S
  • 雑誌名: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 巻: 42 ページ: 115-121
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of FTD with catatonia-like signs that temporarily resolved with zolpidem (2013)
  • 著者名/発表者名: Isomura S, Monji A, Sasaki K, Baba S, Onitsuka T, Ohara T, Mizoguchi Y, Kato TA, Horikawa H, Seki Y, Kanba S
  • 雑誌名: Neurology: Clinical Practice 巻: 3 ページ: 354-357
  • 査読あり
• [学会発表] Antipsychotics and minocycline as a possible modulator of microglial inflammatory/oxidative stress response in schizophrenia
  • 著者名/発表者名: Ohgidani M, Kato TA, Kanba S
  • 学会等名: 4th European Conference on Schizophrenia Research
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] A single minocycline administration suppresses methamphetamine-induced behavioral sensitization in mice
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Yamato M, Shiba T, Mine T, Seki Y, Ohgidani M, Sagata N, Yamauchi Y, Mizoguchi Y, Yamada K, Monji A, Kanba S
  • 学会等名: The 43th Society for Neuroscience Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
• [産業財産権] Method of producing microglial cells (2014)
  • 発明者名: 加藤隆弘, 扇谷昌宏, 神庭重信
  • 権利者名: 九州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: P13-0218
  • 出願年月日: 2014-01-09