統合失調症におけるミクログリア制御異常による白質・シナプス伝達障害の機構解明

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態
• 研究課題/領域番号: 25117011
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 神庭 重信 九州大学, 医学研究院, 教授 (50195187)
• 研究期間 (年度): 2013-06-28 – 2018-03-31
• キーワード: 再生医学 / ミクログリア / ニューロン / 直接誘導ミクログリア様細胞 / 直接誘導ニューロン / 線維筋痛症 / レックリングハウゼン氏病 / 双極性障害

研究実績の概要

我々は、本研究において、ヒト末梢血からわずか2週間でミクログリア様細胞（iMG）を作製する技術を開発した（Sci Rep 2014）。このiMG技術により、これまで不可能であった患者のミクログリアの活性化特性や薬剤反応性が予測可能となり、臨床所見（診断・各種検査スコア・重症度など）との相関を解析することで、ミクログリア活性化特性が様々な精神病理現象にいかに影響するかを探ることが可能になると期待される（Front Cell Neurosci 2015）。今年度は、双極性障害患者および線維筋痛症患者由来iMG細胞の解析により、その反応の疾患特異性を見出した。双極性障害患者では、M2タイプの特徴的マーカーであるCD206のmRNA発現がうつ相で上昇していた（Front Immunology 2017）。線維筋痛症をもつ女性患者では、女性健常者と比べて、ATP刺激後1時間のTNF-α mRNA発現および産生が上昇していた（Sci Rep 2017）。
他方、米国ではiPS細胞由来ニューロン作製解析に加えて、直接誘導ニューロン（iN）技術を用いた橋渡し研究が推進しており、我々は、ヒト皮膚由来の繊維芽細胞から3種類の転写因子導入により、わずか一週間で早期ニューロンを作製する技術を独自に開発した。本技術により、レックリングハウゼン氏病（NF1発現異常により発達障害を高頻度で併存する遺伝性疾患）患者由来のiN細胞を解析し、MEX3D, BCL2, FOSなどの発現異常を見出した（Sci Rep 2017）。
今後、iMG技術とiN技術とを融合させることで、ミクログリアーニューロン相関の異常解明のための橋渡し研究をさらに推進してゆければと期している。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ジョンズホプキンス大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ジョンズホプキンス大学
• [雑誌論文] Tryptophan-kynurenine and lipid related metabolites as blood biomarkers for first-episode drug-naive patients with major depressive disorder: an exploratory pilot case-control study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuwano N, Kato TA, Setoyama D, Sato-Kasai M, Shimokawa N, Hayakawa K, Ohgidani M, Sagata N, Kubo H, Kishimoto J, Kang D, Kanba S
  • 雑誌名: Journal of Affective Disorders 巻: 231 ページ: 74-82
  • DOI: 10.1016/j.jad.2018.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulated gene expressions of MEX3D, FOS and BCL2 in human induced-neuronal (iN) cells from NF1 patients: a pilot study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sagata N, Kato TA, Kano S-I, Ohgidani M, Shimokawa N, Sato-Kasai M, Hayakawa K, Kuwano N, Wilson W, Ishizuka K, Kato S, Nakahara T, Kido-Nakahara M, Sakai Y, Setoyama D, Ohga S, Furue M, Sawa A, Kanba S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7(1) ページ: 13905
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14440-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fibromyalgia and microglial TNF-α: Translational research using human blood induced microglia-like cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohgidani M, Kato TA, Hosoi M, Tsuda M, Hayakawa K, Hayaki C, Iwaki R, Sagata N, Hashimoto R, Inoue K, Sudo N, Kanba S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7(1) ページ: 11882
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11506-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Translational Research on Neuropsychiatric Disorders: Focusing on Microglia Hypothesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Ohgidani M, Kanba S
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 69(9) ページ: 1007-1015
  • DOI: 10.11477/mf.1416200860
• [学会発表] Do human plasma metabolites predict severity of depression and suicidal ideation? (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Sanba S
  • 学会等名: 5th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] うつ病を考える biology、psychology、psychopathologyから 脳内免疫細胞ミクログリアに焦点づけた気分障害研究:「死の欲動」の起源はミクログリアか? (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤隆弘, 神庭重信
  • 学会等名: 第14回日本うつ病学会総会・第１７回日本認知療法・認知行動療法学会
• [学会発表] ミクログリア仮説に鑑みた気分障害の血液バイオマーカー研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤隆弘, 扇谷昌宏, 瀬戸山大樹, 康 東天, 神庭重信
  • 学会等名: 第39回 日本生物学的精神医学会・第47回 日本神経精神薬理学会
• [学会発表] Translational Research Using Human Blood Directly Induced Microglia-Like (iMG) cells; over Gene Expression and Production of TNF-α after ATP Stimulation in iMG Cells from Patients with Fibromyalgia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato TA, Ohgidani M, Hosoi M, Kanba S
  • 学会等名: ACNP 56th Annual Meeting
  • 国際学会
• [図書] Modulating Microglial Activation As a Possible Therapeutic Target for Depression, in Understanding Depression : Volume 1. Biomedical and Neurobiological Background, Kim, Yong-Ku, Editor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato-Kasai M, Kato TA, Ohgidani M, Horikawa H, Mizoguchi Y, Monji A, Kanba S
  • 総ページ数: 322(209-219)
  • 出版者: Springer Singapore
  • ISBN: 978-981-10-6580-4