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2013 年度 実績報告書

脱髄性疾患・統合失調症における白質グリア障害の機構解明と画期的治療法の開発

計画研究

研究領域グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態
研究課題/領域番号 25117012
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

研究機関九州大学

研究代表者

吉良 潤一  九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40183305)

研究分担者 松下 拓也  九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 学術研究員 (00533001)
山崎 亮  九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10467946)
松瀬 大  九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70596395)
真崎 勝久  九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90612903)
研究期間 (年度) 2013-06-28 – 2018-03-31
キーワードグリア細胞 / ミクログリア / アストロサイト / コネキシン / ゲノム解析
研究概要

1)中枢性脱髄性疾患および統合失調症のヒト剖検標本におけるグリア細胞の分子免疫病理学的解析については、現在症例を集積中である。
2)中枢ミクログリアと末梢マクロファージを、それぞれGFPとRFPで標識したマウスの作成は成功した。このマウスでは、中枢神経炎症性病変における末梢マクロファージと中枢ミクログリアを明確に区別できるので、多発性硬化症モデルマウスにおける各病期(急性期、慢性期)の炎症細胞動態を解明できる。現在、本マウス(C57系統)をSJL系統に移行するためのバッククロスを行っている。
3)中枢グリア細胞間ネットワークに重要な役割を果たすコネキシン蛋白をアストロサイトおよびオリゴデンドロサイト細胞特異的にノックアウトするコンディショナルノックアウトマウスの作成を行っている。
4)日本人MS553例と健常者1798例を対象として全ゲノムSNP関連解析を行った。関連が広く知られているMHC領域を除いて26のrisk lociを見いだした(FDR-corrected P < 0.05)。Glutathione metabolismに関与する遺伝子(GSTM5、GPX3)のSNPもリスクとして同定されており、酸化ストレスの処理系とMSの発症リスクと関連が示唆された。
5)ラット骨髄間葉系細胞からシュワン細胞を誘導し、ラット脱髄モデルの細胞治療を試みている。現在、間葉系細胞からのシュワン細胞誘導には成功している。今後、これらの細胞を何らかのレポーターで標識し、実際のラット脱髄モデル治療を試みている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の目標であった各項目について、現在は基礎的研究段階ではあるが確実に進捗していると思われる。ヒト剖検組織を用いた免疫組織学的解析については、他科との共同研究であるため標本の収集に時間がかかっており、今後の検討課題である。

今後の研究の推進方策

1)中枢性脱髄疾患および統合失調症のヒト剖検組織を収集し、これらの組織におけるグリア細胞を中心とした分子免疫組織学的解析を行う。
2)レポーターマウスのバッククロス(C57系統からSJL系統へ)が完了次第、順次EAEを誘導し、急性期、寛解期、再発期、慢性期におけるグリア細胞の機能、動態を組織学的・生化学的に解析する。
3)各コネキシンのコンディショナルノックアウトマウス作成が終了次第、順次EAEやその他の脱髄性疾患モデルを誘導し、コネキシンの機能による疾患病態の修飾を観察する。
4)日本人多発性硬化症553例と健常者1798例を対象とした全ゲノムSNP関連解析で同定された、関連が広く知られているMHC領域を除いた26のrisk loci(FDR-corrected P < 0.05)について、ここの遺伝子の機能解析をさらに進める。
5)ラット脱髄モデルの細胞治療を継続する。現時点での主な問題は、導入する細胞の機能を維持しつつ効率的に標識する方法の確立と、導入効率の改善、及び機能予後回復である。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件) 学会発表 (13件) (うち招待講演 5件)

  • [雑誌論文] Extensive dysregulations of oligodendrocytic and astrocytic connexins are associated with disease progression in an amyotrophic lateral sclerosis mouse model.2014

    • 著者名/発表者名
      Cui Y, Masaki K, Yamasaki R, Imamura S, Suzuki SO, Hayashi S, Sato S, Nagara Y, Kawamura MF, Kira J
    • 雑誌名

      J Neuroinflamm

      巻: 11 ページ: 1-16

    • DOI

      10.1186/1742-2094-11-42.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genetic and infectious profiles influence cerebrospinal fluid IgG abnormality in Japanese multiple sclerosis patients.2014

    • 著者名/発表者名
      Yoshimura S, Isobe N, Matsushita T, Masaki K, Sato S, Kawano Y, Ochi H, Kira J.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 9(4) ページ: e95367

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0095367

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fingolimod (FTY720) therapy in Japanese patients with relapsing multiple sclerosis over 12 months: results of a phase 2 observational extension.2014

    • 著者名/発表者名
      Kira J, Itoyama Y, Kikuchi S, Hao Q, Kurosawa T, Nagato K, Tsumiyama I, von Rosenstiel P, Zhang-Auberson L, Saida T.
    • 雑誌名

      BMC Neurol.

      巻: 14 ページ: 21

    • DOI

      1186/1471-2377-14-21.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Connexin 43 astrocytopathy linked to rapidly progressive multiple sclerosis and neuromyelitis optica.2013

    • 著者名/発表者名
      Masaki K, Suzuki SO, Matsushita T, Matsuoka T, Imamura S, Yamasaki R, Suzuki M, Suenaga T, Iwaki T, Kira J.
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 8(8) ページ: e72919

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0072919.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-neurofascin antibody in patients with combined central and peripheral demyelination.2013

    • 著者名/発表者名
      Kawamura N, Yamasaki R, Yonekawa T, Matsushita T, Kusunoki S, Nagayama S, Fukuda Y, Ogata H, Matsuse D, Murai H, Kira J.
    • 雑誌名

      Neurology

      巻: 81(8) ページ: 714-722

    • DOI

      10.1212/WNL.0b013e3182a1aa9c

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Characteristic cerebrospinal fluid cytokine/chemokine profiles in neuromyelitis optica, relapsing remitting or primary progressive multiple sclerosis.2013

    • 著者名/発表者名
      Matsushita T, Tateishi T, Isobe N, Yonekawa T, Yamasaki R, Matsuse D, Murai H, Kira J.
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 8(4) ページ: e61835

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0061835.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A NOTCH4 missense mutation confers resistance to multiple sclerosis in Japanese.2013

    • 著者名/発表者名
      Huang J, Yoshimura S, Isobe N, Matsushita T, Yonekawa T, Sato S, Yamasaki R, Kira J; South Japan Multiple Sclerosis Genetics Consortium.
    • 雑誌名

      Mult Scler.

      巻: 19(13) ページ: 1696-1703

    • DOI

      10.1177/1352458513482512.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical relevance of serum aquaporin-4 antibody levels in neuromyelitis optica.2013

    • 著者名/発表者名
      Isobe N, Yonekawa T, Matsushita T, Masaki K, Yoshimura S, Fichna J, Chen S, Furmaniak J, Smith BR, Kira J.
    • 雑誌名

      Neurochem Res.

      巻: 38(5) ページ: 997-1001

    • DOI

      10.1007/s11064-013-1009-0.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impaired cytoplasmic-nuclear transport of hypoxia-inducible factor-1α in amyotrophic lateral sclerosis.2013

    • 著者名/発表者名
      Nagara Y, Tateishi T, Yamasaki R, Hayashi S, Kawamura M, Kikuchi H, Iinuma KM, Tanaka M, Iwaki T, Matsushita T, Ohyagi Y, Kira J.
    • 雑誌名

      Brain Pathol.

      巻: 23(5) ページ: 534-546

    • DOI

      10.1111/bpa.12040.

    • 査読あり
  • [学会発表] EFFICACY AND SAFETY OF FINGOLIMOD IN JAPANESE PATIENTS WITH ms CLINICAL TRIAL AND POST-MARKETING EXPERIENCE2013

    • 著者名/発表者名
      Jun-ichi Kira
    • 学会等名
      PACTRIMS
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20131106-20131108
  • [学会発表] NMO & Related Disorders2013

    • 著者名/発表者名
      Jun-ichi Kira
    • 学会等名
      ECTRIMS
    • 発表場所
      Copenhagen
    • 年月日
      20131002-20131005
    • 招待講演
  • [学会発表] 脱髄性疾患の最近の話題:障害の進行と病巣の拡がりを決める要因について

    • 著者名/発表者名
      吉良 潤一
    • 学会等名
      鳥取県多発性硬化症講演会
    • 発表場所
      鳥取
    • 招待講演
  • [学会発表] 国立大学病院国際医療連携ネットワークの現状(第4報)

    • 著者名/発表者名
      吉良 潤一
    • 学会等名
      第10回国立大学医療連携・退院支援関連部門連絡協議会
    • 発表場所
      宮城
  • [学会発表] 脱髄性疾患の最近の話題:病巣の拡がりと障害の進行を決める因子を探る

    • 著者名/発表者名
      吉良 潤一
    • 学会等名
      第11回岩手県神経免疫疾患セミナー
    • 発表場所
      岩手
  • [学会発表] 脱髄性疾患のトピックス:障害進行と病巣の拡がりを決める要因を探る

    • 著者名/発表者名
      吉良 潤一
    • 学会等名
      第5回Meet the Expert in Sapporo
    • 発表場所
      札幌
  • [学会発表] グリアネットワーク分子を標的とした脱髄性疾患の病態

    • 著者名/発表者名
      吉良 潤一
    • 学会等名
      大阪・紀和神経免疫研究会
    • 発表場所
      大阪
    • 招待講演
  • [学会発表] グリアを標的とした脱髄性疾患の病態と治療の展望

    • 著者名/発表者名
      吉良 潤一
    • 学会等名
      第4回新潟MS研究会
    • 発表場所
      新潟
    • 招待講演
  • [学会発表] 九大神経内科における難病医療ネットワーク事業への取り組み~16年の歩みをふりかえって~

    • 著者名/発表者名
      吉良 潤一
    • 学会等名
      第9回山梨神経難病セミナー
    • 発表場所
      山梨
    • 招待講演
  • [学会発表] 医療等の提供体制のあり方

    • 著者名/発表者名
      吉良 潤一
    • 学会等名
      希少性難治性疾患患者に関する医療の向上及び患者支援のあり方に関する研究班(西澤班)平成25年度班会議分科会1
    • 発表場所
      東京
  • [学会発表] 認知症の治療と予防について

    • 著者名/発表者名
      吉良 潤一
    • 学会等名
      平成25年度温古研修・講演会
    • 発表場所
      福岡
  • [学会発表] 3年間の総括と次への展望 分科会1報告

    • 著者名/発表者名
      吉良 潤一
    • 学会等名
      希少性難治性疾患患者に関する医療の向上及び患者支援のあり方に関する研究班フォーラム
    • 発表場所
      東京
  • [学会発表] アレルギー性炎症と中枢神経障害

    • 著者名/発表者名
      吉良 潤一
    • 学会等名
      第8回順天堂眼アレルギー研究会
    • 発表場所
      東京

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公開日: 2015-05-28  

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