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2014 年度 実績報告書

脱髄性疾患・統合失調症における白質グリア障害の機構解明と画期的治療法の開発

計画研究

研究領域グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態
研究課題/領域番号 25117012
研究機関九州大学

研究代表者

吉良 潤一  九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40183305)

研究分担者 松下 拓也  九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00533001)
山崎 亮  九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10467946)
松瀬 大  九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70596395)
真崎 勝久  九州大学, 大学病院, 助教 (90612903)
研究期間 (年度) 2013-06-28 – 2018-03-31
キーワードグリア細胞 / ミクログリア / アストロサイト / コネキシン / ゲノム解析
研究実績の概要

1)多発性硬化症(MS)でアストロサイトの血管周囲足突起に発現する monocarboxylate transporter 4 (MCT4)の急性期病変での脱落を発見した。血管内皮のglucose transporter 1 (GLUT1)や MCT1は保持されており、グリア細胞を介した栄養供給経路に障害がある可能性を見出した。
2)気管支喘息モデルマウスは著明なアロディニア(異痛症)とミクログリア・アストログリアの活性化を呈することを発見した。endothelin-1の受容体EDNRBがアストログリアに高発現し、その選択的阻害薬BQ-788によりグリア炎症の消失とともにアロディニアは改善した。アトピー素因マウスに実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を誘導したところ、発症が早くなり重症化し、アストロサイトが活性化した。アトピーではアストロサイトの活性化をにより神経炎症が増悪すると考えた。
3)Connexin (Cx) 30 knockout (KO)マウスにmethyl-phenyl-tetrahydropyridine (MPTP)を投与すると、野生型と比較し自発運動が顕著に低下し、ドパミンニューロン障害が増悪した。本マウスでは、アストロサイトの活性低下、アストロサイトのMCT4の分布異常と発現低下、GLUT1の発現低下を認め、Cx30の欠損により様々なアストロサイト機能異常が誘導されることを発見した。Tamoxifen によりinducible なアストロサイト特異的Cx43cKO マウス、オリゴデンドロサイトのCx47 flox/flox マウス、Cx32 flox/flox マウスを作成した。
4)MS生体試料バンクを用いたgenome-wide association studyにより、発症年齢とNeurotrophic Tyrosine Kinase Receptor Type 2、MS severity scoreとtransglutaminase 2、leptin、lipoprotein aが関連することを見出した。
5)筋萎縮性側索硬化症モデルのSuperoxide dismutase 1変異マウス脊髄では、オリゴデンドロサイトのCx32やCx47が脱落、内在化することを初めて報告した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究実績の概要に示すように、各項目について着実に成果を挙げている。

今後の研究の推進方策

1)グルコース・乳酸トランスポーターの解析を、視神経脊髄炎やtumefactive multiple sclerosis、Baló病の剖検標本や動物モデルで進める。
2)アトピー素因マウスのアストロサイトを標的とした治療(BQ-788)が、他の疾患モデルマウスにおいても奏功するかを様々なモデルマウスで検討する。アトピー素因マウスのアストロサイト活性化の分子機構解明のため、GFAP-GFPマウスからセルソーターでアストロサイトを抽出し解析する。
3) Cx30 KO マウスでのMPTP 投与実験で、脳エネルギー代謝物をin vivo で可視化できるMALDI-MS imaging解析を実施する。Inducible なアストロサイト特異的Cx43cKO マウスでEAEを解析する。Cx30 KO マウスとアストロサイト特異的Cx43cKO マウスを交配させ、inducible なアストロサイト特異的Cx30/Cx43二重欠損マウスを作成する。また、Cx47 flox/flox マウス、Cx32 flox/flox マウスとPLP-CreERマウスを交配し、inducible なオリゴデンドロサイト特異的Cx47 cKOマウス、Cx32 cKOマウスの樹立を行い、EAEを解析する。
4) Zinc Finger and BTB Domain Containing 20 (ZBTB20)が日本人MSの新たなリスク遺伝子であることを見出したので、ZBTB20遺伝子多型とMSとの相関について独立した検体を用いた追試、患者及び健常者末梢血中から誘導したマクロファージにおける同遺伝子多型間でのサイトカイン・ケモカイン発現やTLR反応後カスケードの分子発現の比較を行い、病態における同遺伝子の影響を明らかにする。さらにアストロサイトの培養系を用いて、TLRを介した炎症性サイトカイン産生へのZBTB20の影響を、siRNAを導入することで明らかにする。5) 筋萎縮性側索硬化症モデルのSuperoxide dismutase 1変異マウスでは、Cxの裏打ち蛋白であるZonula Occludens-1の発現変化が、Cx脱落や内在化に関連している所見を得たので、さらに解析を進める。

  • 研究成果

    (33件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (25件)

  • [雑誌論文] Interleukin 2 receptor α chain gene polymorphisms and risks of multiple sclerosis and neuromyelitis optica in southern Japanese.2014

    • 著者名/発表者名
      Ainiding G, Kawano Y, Sato S, Isobe N, Matsushita T, Yoshimura S, Yonekawa T, Yamasaki R, Murai H, Kira J
    • 雑誌名

      J Neurol Sci

      巻: 337 ページ: 147-150

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Extensive dysregulations of oligodendrocytic and astrocytic connexins are associated with disease progression in an amyotrophic lateral sclerosis mouse model.2014

    • 著者名/発表者名
      Cui Y, Masaki K, Yamasaki R, Imamura S, Suzuki SO, Hayashi S, Sato S, Nagara Y, Kawamura MF, Kira J
    • 雑誌名

      J Neuroinflamm

      巻: 11 ページ: 1-16

    • DOI

      10.1186/1742-2094-11-42.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Microglia in vivo and in vitro2014

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki R
    • 雑誌名

      Clin Exp Neuroimmunol

      巻: 5 ページ: 114-116

  • [雑誌論文] アトピー性脊髄炎2014

    • 著者名/発表者名
      山崎亮、吉良潤一
    • 雑誌名

      神経症候群II. -その他の神経疾患を含めて-[第2版].日本臨牀

      巻: 別冊 ページ: 822-826

  • [雑誌論文] 多発性硬化症2014

    • 著者名/発表者名
      真崎勝久、吉良潤一
    • 雑誌名

      「神経系」.別冊BIO Clinica慢性炎症と疾患

      巻: 4月 刊行号 ページ: 16-22

  • [雑誌論文] 多発性硬化症の疾患概念、病因、病態.2014

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 雑誌名

      多発性硬化症と視神経脊髄炎.-基礎臨床研究の最新知見- 日本臨牀

      巻: 72巻11号 ページ: 1884-1894

  • [雑誌論文] 中枢神経脱髄性疾患2014

    • 著者名/発表者名
      松下拓也
    • 雑誌名

      神経変性疾患・神経免疫疾患の診断と治療の最前線- Clinica

      巻: 12月号 ページ: 16-20

  • [雑誌論文] Genetic and infectious profiles influence cerebrospinal fluid IgG abnormality in Japanese multiple sclerosis patients.2014

    • 著者名/発表者名
      Yoshimura S, Isobe N, Matsushita T, Masaki K, Sato S, Kawano Y, Ochi H, Kira J
    • 雑誌名

      PLos ONE

      巻: 9(4) ページ: 1-7

  • [学会発表] "脱髄性疾患の病態に基づいた治療法の再考2015

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 学会等名
      "第15回兵庫県神経免疫研究会
    • 発表場所
      兵庫
    • 年月日
      2015-02-27
  • [学会発表] 脱髄性疾患の新しい展開2015

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 学会等名
      第4回Nagasaki Neuroimmunology Forum
    • 発表場所
      長崎
    • 年月日
      2015-01-16
  • [学会発表] グリアアセンブリの破綻からみた神経疾患2014

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 学会等名
      包括型脳科学研究推進支援ネットワーク 平成26年度冬のシンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-12-11 – 2014-12-13
  • [学会発表] Atopic diathesis model mice express tactile allodynia with glial inflammation in spinal cord2014

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki R, Wang B, Fujii T, Kido M, Kira J
    • 学会等名
      第43回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2014-12-10 – 2014-12-12
  • [学会発表] Copy number variations in T cell receptor loci are associated with susceptibility to multiple sclerosis and neuromyelitis optica2014

    • 著者名/発表者名
      Sato S, Yamamoto K, Matsushita T, Isobe N, Kawano Y, Iinuma K, Watanabe M, Yonekawa T, Masaki K, Yoshimura S, Yamasaki R, Kira J
    • 学会等名
      12th International Congress of Neuroimmunology
    • 発表場所
      Germany
    • 年月日
      2014-11-09 – 2014-11-13
  • [学会発表] Genome-wide Association Study for Multiple Sclerosis and Neuromyelitis Optica in the Japanese Population2014

    • 著者名/発表者名
      Matsushita T, Sato S, Yamamoto K, Madireddy L, Gourraud P, Baranzini S, Oksenberg J, Kira J
    • 学会等名
      PACTRIMS 2014
    • 発表場所
      Taipei
    • 年月日
      2014-11-06 – 2014-11-08
  • [学会発表] Multiple Sclerosis Susceptibility/Resistance and Clinical Manifestations are Determined by HLA-DRB1 Alleles and Latitude in Japanese Patients2014

    • 著者名/発表者名
      "Y. Nakamura T. Matsushita S. Sato , M. Niino , T. Fukazawa , S. Yoshimura, S. Hisahara, N. Isobe,  S. Shimohama, K. Yoshida, H. Houzen , Y. Miyazaki , S. Kikuchi , J. Kira,
    • 学会等名
      PACTRIMS 2014
    • 発表場所
      Taipei
    • 年月日
      2014-11-06 – 2014-11-08
  • [学会発表] Neuropathological Study of Glucose and Lactate Transporters in Demyelinating Disorders2014

    • 著者名/発表者名
      Masaki K, Suzuki SO, Yamasaki R, Watanabe M, Iwaki T, Kira J
    • 学会等名
      第36回日本生物学的精神医学会・第57回日本神経化学会大会 合同年会
    • 発表場所
      奈良
    • 年月日
      2014-09-29 – 2014-10-01
  • [学会発表] Atopic inflammation induces microglial activation and tactile allodynia.2014

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki R, Wang B, Fujii T, Kido M, Tsuda M, Inoue K, Kira J
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      神奈川
    • 年月日
      2014-09-11 – 2014-09-13
  • [学会発表] Early disruption of the glial syncytium via connexins and energy transporters in demyelinating disorders2014

    • 著者名/発表者名
      Kira J
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      神奈川
    • 年月日
      2014-09-11 – 2014-09-13
  • [学会発表] A genome-wide copy number variation study identified T cell receptor as a susceptibility gene for multiple sclerosis and neuromyelitis optica2014

    • 著者名/発表者名
      Sato S, Yamamoto K, Matsushita T, Isobe N, Kawano Y, Iinuma K, Watanabe M, Yonekawa T, Masaki K, Yoshimura S, Yamasaki R, Kira J
    • 学会等名
      2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting
    • 発表場所
      Boston, USA
    • 年月日
      2014-09-10 – 2014-09-13
  • [学会発表] Susceptibility variants for multiple sclerosis in the Japanese population2014

    • 著者名/発表者名
      Matsushita T, Sato S, Yamamoto K, Madireddy L, Gourraud P, Baranzini S, Oksenberg J, Kira J
    • 学会等名
      2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting
    • 発表場所
      Boston, USA
    • 年月日
      2014-09-10 – 2014-09-13
  • [学会発表] Neuropathological Study of Glucose and Monocarboxylate Transporters in Multiple Sclerosis2014

    • 著者名/発表者名
      Masaki K, Suzuki SO, Watanabe M, Sato S, Matsushita T, Suzuki M,t Iwaki T, Kira J
    • 学会等名
      2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting
    • 発表場所
      Boston, USA
    • 年月日
      2014-09-10 – 2014-09-13
  • [学会発表] 多発性硬化症におけるAstrocytopathy2014

    • 著者名/発表者名
      眞﨑勝久
    • 学会等名
      第26回日本神経免疫学会
    • 発表場所
      石川
    • 年月日
      2014-09-04 – 2014-09-06
  • [学会発表] Modulation of experimental autoimmune encephalomyelitis in an atopic diathesis animal model2014

    • 著者名/発表者名
      Fang M, Yamasaki R, Wang B, Kido M, Kira J
    • 学会等名
      第26回日本神経免疫学会
    • 発表場所
      石川
    • 年月日
      2014-09-04 – 2014-09-06
  • [学会発表] 気管支喘息モデルマウスはミクログリア活性化とアロディニアを生じる2014

    • 著者名/発表者名
      山﨑亮、王氷、藤井敬之、城戸瑞穂、津田誠、井上和秀、吉良潤一
    • 学会等名
      第25回日本末梢神経学会学術集会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2014-08-29 – 2014-08-30
  • [学会発表] Atopic inflammation induces microglial activation and tactile allodynia2014

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki R, Wang B, Fang M, Fujii T, Kido M, Kira J
    • 学会等名
      CSHL Conference on Glia in Health & Disease
    • 発表場所
      New York
    • 年月日
      2014-07-17 – 2014-07-21
  • [学会発表] "脱髄性疾患におけるConnexin 43脱落は病態の急速な進行およびdistal oligodendrogliopathy型脱髄と関連する2014

    • 著者名/発表者名
      真崎勝久、鈴木諭、松下拓也、松岡健、鈴木万幾子、末長敏彦、岩城徹、吉良潤一
    • 学会等名
      第55回日本神経病理学会総会学術研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-06-06
  • [学会発表] Modulation of EAE in an atopic diathesis animal model2014

    • 著者名/発表者名
      Fang M, Yamasaki R, Wang B, Kido M, Kira J
    • 学会等名
      第55回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2014-05-21 – 2014-05-24
  • [学会発表] 日本人多発性硬化症・視神経脊髄炎患者を対象としたゲノムワイド関連解析2014

    • 著者名/発表者名
      松下拓也、佐藤眞也、山本健、Gourraud P、Baranzini S、Oksenberg J、吉良潤一
    • 学会等名
      第55回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2014-05-21 – 2014-05-24
  • [学会発表] Connexin gap junction pathology in active MS, Baló’s disease and NMO2014

    • 著者名/発表者名
      Masaki K
    • 学会等名
      第55回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2014-05-21 – 2014-05-24
  • [学会発表] Neuropathological Study of Glucose and Lactate Transporters in Demyelinating Disorders2014

    • 著者名/発表者名
      Masaki K, Suzuki SO Yamasaki R, Une H, Watanabe M, Sato S, Iwaki T, Kira J
    • 学会等名
      第55回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2014-05-21 – 2014-05-24
  • [学会発表] Allodynia and microglial activation induced by peripheral atopic diathesis2014

    • 著者名/発表者名
      Wang B, Yamasaki R, Kido M, Masaki K, Kira J
    • 学会等名
      第55回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2014-05-21 – 2014-05-24
  • [学会発表] Extensive dysregulations of oligodendrocytic and astrocytic connexins are associated with disease progression in an amyotrophic lateral sclerosis mouse model2014

    • 著者名/発表者名
      Cui YW, Masaki K, Yamasaki R, Imamura S, Suzuki SO, Hayashi S, Sato S, Nagara Y, Kawamura FM, Kira J
    • 学会等名
      第55回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2014-05-21 – 2014-05-24
  • [学会発表] 鍵となる分子からみた多発性硬化症の病態と治療2014

    • 著者名/発表者名
      吉良潤一
    • 学会等名
      第33回京都神経フォーラム
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2014-04-18

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公開日: 2016-06-01  

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