| 研究領域 | 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明 |
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| 研究課題/領域番号 |
26110004
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
袖岡 幹子 国立研究開発法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 主任研究員 (60192142)
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| 研究分担者 |
どど 孝介 国立研究開発法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 専任研究員 (20415243)
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| 研究期間 (年度) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| キーワード | 細胞死 / ネクローシス / 有機化学 |
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| 研究実績の概要 |
従来、生体における細胞死の多くはアポトーシスであると考えられて来た。しかし、最近になってアポトーシス以外の多様な細胞死の存在が判明した。中でもネクローシスは外界からの傷害により誘導される偶発的で制御されない細胞死として考えられてきたが、その誘導機構が見いだされるようになり、生体内で重要な細胞死の一つとして認識されるようになった。しなしながら、同じネクローシス様の形態変化でも細胞死誘導機構の違いが見られ、その詳細なメカニズムや生理的・病理的な役割にはいまだ不明な点が残されている。このような背景で申請者は酸化ストレスにより誘導されるネクローシスを選択的に抑制ないしは誘導する化合物の開発に成功していることから、そのプローブ化を経てメカニズム解明へと迫ることを目指す。
本年度はこれまでに得られている化合物の構造展開を進め、活性に重要な構造因子を明らかにしながらそのプローブ化を目指した。プローブ分子としては蛍光標識化合物などを中心に構造展開し、活性を損なわない部位に蛍光団を導入することでいくつかの蛍光プローブを合成することに成功した。また、結合タンパク質のラベリングを視野に入れ、特定のアミノ酸側鎖との反応性を持つ官能基を導入したタンパク質標識化プローブを得ることにも成功した。また、これら構造展開の中で元の化合物と類似の構造を持ちながら活性のない誘導体を見出すことにも成功した。活性のない誘導体はそのターゲット分子を同定するにあたってネガティブコントロールとして機能することが期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は化合物の構造展開を進めることで、プローブ分子の開発を中心に行い、年度の後半でその解析を開始する予定であった。しかしながら本年度中に解析に必要な環境が整わなかったため、次年度以降に解析を行うよう計画を変更した。一方で、化合物の構造展開を粘り強く続けた結果、ターゲット分子同定の際に鍵となるネガティブコントロールとなる化合物を見出すことに成功した。本結果により次年度以降の解析に非常に適した状況をセットアップできたと考えられ、研究は順調に進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後はこれまでに開発した種々のプローブ分子を用いて解析を開始する。また同時並行でネガティブコントロールとなる化合物をベースにしたプローブ分子開発も進め、これら多様な化合物を用いることで、そのターゲット分子同定に向けて多面的なアプローチをとる。
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