計画研究
肝臓は障害に対して高い再生能を有する。急性肝障害では、残存した肝細胞が分裂することで肝臓は再生するのに対し、慢性肝障害では持続的な肝細胞死による炎症、肝線維化を背景として、肝幹／前駆細胞が一過的に増殖・分化し、再生に寄与することが知られる。いずれの肝障害もその起点は肝細胞死であり、死の様式や死細胞から放出される因子が、その後の周囲に及ぼす影響（ダイイングコード）となり、再生様式や線維化に関わっていると考えられる。本研究ではこれまでに確立した肝臓構成細胞の同定法や培養法などの解析技術を駆使し、各種肝障害モデルや細胞死の制御が可能な遺伝子改変マウスや阻害剤等を利用することで、肝障害の病態形成に重要な細胞死を特定するとともに、有益または有害なダイイングコードの実体を明らかにすることを目的として研究を行った。本年度は、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）モデルの一つであるCDE食餌投与モデルを中心に、細胞死の抑制マウスまたは阻害剤投与による病態への影響を詳細に調べた。また、一つの肝障害モデルに絞り、同じプロトコールで領域内で保有する複数の遺伝子改変マウスの評価を行った。それらの結果、計画的ネクローシスの一つが脂肪肝からNASH発症時に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。肝線維化についてはマウスに様々な条件で慢性肝障害を施し、細胞死と線維化の形成または回復との関連を調べた。その結果、死細胞を取り囲むマクロファージが多数観察され、肝線維化が遷延する場合には、その状態が長期間維持されていることがわかった。また、肝幹細胞による再生に関わうる有望なダイイングコートを見出すとともに、それを評価するためのレポータマウスの作製にも成功した。
2: おおむね順調に進展している
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の発症に関わりうる細胞死様式を特定し、治療法への応用の可能性を示せたため。また、肝幹細胞による再生を評価する上で必須となるレポーターマウスを作製し、モニタリング系を確立することができたため。
肝幹／前駆細胞による肝再生の評価が可能なマウスを作製できたので、このマウスを用いて、再生に寄与するダイイングコード候補の評価を順次行う。また、肝線維化に関わるダイイングコードの探索や線維化に至るメカニズムの解析も引き続き行なうが、その仲介役としてマクロファージに焦点を絞り解析を進める。肝常在マクロファージであるクッパー細胞と骨髄由来単球・マクロファージを区別した上で、詳細な解析を進める。また、再生や線維化における細胞死の意義を明らかにするための領域内での共同研究引き続き促進する。
すべて 2016 2015 その他
すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件) 図書 (3件) 備考 (1件)
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