計画研究
本研究では、慢性肝疾患における肝再生および肝線維化に焦点を当て、細胞死の様式や死細胞から放出される因子、その後の周囲に及ぼす影響（ダイイングコード）がどのように再生や線維化を制御しているのかを明らかにすることを目的とした。まず、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）モデルマウスを用いた解析から、計画的細胞死の一つであるフェロトーシスが単純性脂肪肝から肝細胞死を誘導し、NASH発症の起点となっていることを明らかにした。また、フェロトーシスにより門脈周囲の肝細胞が優先的に死に至ることも定量化することで明らかにした。さらに、NASH肝の脂質解析から過酸化PEがNASH発症時に上昇していること、フェロトーシスの阻害剤であるTroloxの投与で過酸化PEが低下し、NASH発症が抑制されることを明らかにした（Cell Death Dis. in press）。肝幹前駆細胞（LPC）による肝再生機構については、LPCをモニターできるレポーターマウスを開発し、LPCが胆管炎モデルでは胆管に分化する一方で、NASHモデルでは肝細胞に分化し再生に寄与することをFACS解析による定量化を以って明確化した。また、肝線維化に関わる新規ダイイングコードとして同定した分子のKOマウスを用いて解析を行なった。その結果、KOマウスでは慢性肝障害モデルで有意に肝線維化が軽減しており、この分子がTGFbによる肝星細胞の活性化の増強に関わる可能性をin vitroの実験から明らかにした。また、この分子はLPCの増殖にも関わる可能性をin vivoおよびin vitroの実験から見出した。これらの成果は現在投稿準備中である。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Cell Death Dis.
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Elife
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10.7554/eLife.36572.
Am J Pathol.
巻: 188 ページ: 2059-2073
10.1016/j.ajpath.2018.05.016.
Sci Rep.
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