計画研究
Mincleは、死細胞を認識する受容体であるが、内因性リガンドの詳細は不明であった。本研究では、死細胞上清中より様々な画分を調製してリガンド活性を検討した結果、Mincle発現レポーター細胞の活性化を促す分画を同定した。この分画を精製し、質量分析、および核磁気共鳴法により構造解析を行ったところ、β-glucosylceramide（β-GlcCer）が同定された。実際、樹状細胞をβ-GlcCerで刺激したところ、炎症性サイトカイン産生が誘導されたが、Mincle欠損樹状細胞では産生されないことも判明した。β-GlcCerは、セラミド代謝産物の一種であり、小胞体やゴルジ体に局在すると考えられている。その合成と分解は厳密に制御されており、分解酵素であるGBA1（β-glucosylceramidase）の機能欠失型変異は、β-GlcCer蓄積を引き起こし、全身性の炎症を伴うゴーシェ病の原因となることが知られている。GBA1欠損マウス由来胎児肝細胞を移入した血球的特異的GBA1欠損マウスを樹立した。GBA1欠損樹状細胞に抗原をパルスして免疫すると、野生型に比べ獲得免疫誘導能の亢進が観察されたが、この効果は、Mincle x GBA1二重欠損樹状細胞で消失した。血球的特異的GBA1欠損マウスは、in vivo免疫応答が増強し、その効果はMincle欠損で失われることも判明した。以上より、通常は細胞内代謝物として働くβ-GlcCerは、細胞死に伴って放出され、Mincleを介して免疫応答を誘導する因子として機能することが明らかとなった。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 5件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 12件) 学会発表 (36件) (うち国際学会 9件、 招待講演 19件)
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