低酸素ストレスに対するシステミックな生体応答機構の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 酸素を基軸とする生命の新たな統合的理解
• 研究課題/領域番号: 26111002
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山本 雅之 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50166823)
• 研究分担者: 鈴木 教郎 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20447254)
• 研究期間 (年度): 2014-06-27 – 2019-03-31
• キーワード: 造血 / エリスロポエチン / 転写制御

研究実績の概要

酸素は生体がエネルギーを得るために必須であり、組織への酸素供給量の低下は、生命の存続を脅かす危険な「低酸素ストレス」状態を惹起する。低酸素ストレスは、貧血による酸素供給不足や腫瘍内の血管低形成などによって発生し、病態と深く関連する。本研究では、低酸素ストレスに対する生体防御系である赤血球増産による酸素供給能亢進の分子メカニズム解明を試みている。
初年度は、赤血球増殖因子エリスロポエチンの産生機構について、遺伝子改変マウスを用いた解析を行った。その結果、低酸素誘導性転写因子のひとつであるHIF2aが肝臓および腎臓における低酸素誘導性のエリスロポエチン産生において必須であることが明らかとなった。また、HIF2aの抑制因子であるPHDが肝臓と腎臓では異なるメカニズムでエリスロポエチン遺伝子の転写を制御していることを明らかにした。さらに、エリスロポエチン産生能が著しく低下した慢性貧血マウスを用いて、造血における鉄代謝制御系について解析を進めた。本マウスでは、造血活性が低下しており、鉄利用を抑制するホルモンであるヘプシジンが肝臓から大量に分泌されており、貯蔵鉄が蓄積していた。この鉄蓄積とヘプシジン産生亢進は、エリスロポエチン製剤を本マウスに投与することにより、速やかに改善された。以上の結果から、低酸素によるエリスロポエチン産生誘導の分子機序が明らかとなり、造血制御と鉄代謝系が密接に関係していることが理解された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

エリスロポエチン遺伝子の発現制御機構について、遺伝子改変マウスの作出が順調に進み、一定の成果を得た。また、腎臓におけるPHD-HIF制御系の役割に関する成果について論文投稿を行い、受理された。肝臓での制御機構についても投稿先から好意的なコメントを得ている。

今後の研究の推進方策

慢性貧血マウスを用いて、貧血による低酸素の影響について個体レベルでの解析を進める。また、造血を活性化した際の鉄動態や再酸素化の影響についてもマウスモデルを用いた解析を行う。エリスロポエチン遺伝子の制御機構については、腎臓特異的な制御機構の研究を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a functional antioxidant response element within the eighth intron of the human ABCC3 gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Canet MJ, Merrell MD, Harder BG, Maher JM, Wu T, Lickteig AJ, Jackson JP, Zhang DD, Yamamoto M, and Cherrington NJ.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 43 ページ: 93-99
  • DOI: 10.1124/dmd.114.060103
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MAFG is a transcriptional repressor of bile acid synthesis and metabolism. (2015)
  • 著者名/発表者名: de Aguiar Vallim TQ, Tarling EJ, Ahn H, Hagey LR, Romanoski CE, Lee RG, Graham MJ, Motohashi H, Yamamoto M, and Edwards PA.
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 21 ページ: 298-310
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2015.01.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Keap1-Nrf2 system and diabetes mellitus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Yagishita Y, and Yamamoto
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: 566C ページ: 76-84
  • DOI: 10.1016/j.abb.2014.12.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo regulation of erythropoiesis by chemically inducible dimerization of the erythropoietin receptor intracellular domain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Mukai HY, Yamamoto M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0119442
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0119442
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNA methyltransferase 3a regulates osteoclast differentiation by coupling to an S-adenosylmethionine-producing metabolic pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa K, Iwamoto Y, Kobayashi Y, Katsuoka F, Kawaguchi S, Tsujita T, Nakamura T, Kato S, Yamamoto M, Takayanagi H, Ishii M.
  • 雑誌名: Nat. Med. 巻: 21 ページ: 281-287
  • DOI: 10.1038/nm.3774
  • 査読あり
• [雑誌論文] CNC-bZIP Protein Nrf1-Dependent Regulation of Glucose-Stimulated Insulin Secretion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zheng H, Fu J, Xue P, Zhao R, Dong J, Liu D, Yamamoto M, Tong Q, Teng W, Qu W, Zhang Q, Andersen ME, Pi J.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. 巻: 22 ページ: 819-831
  • DOI: 10.1089/ars.2014.6017.
• [雑誌論文] Hypoxia-sensitive reporter system for high-throughput screening. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsujita T, Kawaguchi S, Dan T, Baird L, Miyata T, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Tohoku J. Exp. Med. 巻: 235 ページ: 151-159
  • DOI: 10.1620/tjem.235.151.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alcohol dehydrogenase 3 contributes to the protection of liver from nonalcoholic steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto M, Kitamura H, Alam MM, Ota N, Haseba T, Akimoto T, Shimizu A, Takano-Yamamoto T, Yamamoto M, Motohashi H.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/gtc.12237
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Human GATA1 Gene Retains a 5' Insulator that Maintains Chromosomal Architecture and GATA1 Expression Levels in Splenic Erythroblasts. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi T, Yu L, Takai J, Hayashi M, Satoh H, Suzuki M, Ohneda K, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progenitor stage-specific activity of a cis-acting double GATA motif for Gata1 gene expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi T, Suzuki M, Yu L, Takai J, Ohneda K, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 35 ページ: 805-815
  • DOI: 10.1128/MCB.01011-14.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythropoietin gene expression: developmental-stage specificity, cell-type specificity, and hypoxia inducibility. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N.
  • 雑誌名: Tohoku J. Exp. Med. 巻: 235 ページ: 233-240
  • DOI: 10.1620/tjem.235.233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythropoietin Synthesis in Renal Myofibroblasts Is Restored by Activation of Hypoxia Signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Souma T, Nezu M, Nakano D, Yamazaki S, Hirano I, Sekine H, Dan T, Takeda K, Fong GH, Nishiyama A, Ito S, Miyata T, Yamamoto M, Suzuki N
  • 雑誌名: J. Am. Soc. Nephrol. 巻: - ページ: -
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcription factor Nrf1 negatively regulates the cystine/glutamate transporter and lipid-metabolizing enzymes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsujita T, Mullin V, Baird L, Matsuyama Y, Takaku M, Walsh SV, Griffin JL, Uruno A, Yamamoto M, Hayes JD
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 ページ: 3800-3816
  • DOI: 10.1128/MCB.00110-14.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Validation of multiple single nucleotide variation calls by additional exome analysis with a semiconductor sequencer to supplement data of whole-genome sequencing of a human population. (2014)
  • 著者名/発表者名: Motoike IN, Matsumoto M, Danjoh I, Katsuoka F, Kojima K, Nariai N, Sato Y, Yamaguchi-Kabata Y, Ito S, Kudo H, Nishijima I, Nishikawa S, Pan X, Saito R, Saito S, Saito T, Shirota M, Tsuda K, Yokozawa J, Igarashi K, Minegishi N, Tanabe O, Fuse N, Nagasaki M, Kinoshita K, Yasuda J, Yamamoto M.
  • 雑誌名: BMC Genomics 巻: 15 ページ: 673
  • DOI: 10.1186/1471-2164-15-673.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Remarkable induction of UV-signature mutations at the 3'-cytosine of dipyrimidine sites except at 5'-TCG-3' in the UVB-exposed skin epidermis of xeroderma pigmentosum variant model mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikehata H, Chang Y, Yokoi M, Yamamoto M, Hanaoka F.
  • 雑誌名: DNA Repair 巻: 22 ページ: 112-122
  • DOI: 10.1016/j.dnarep.2014.07.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA2 regulates differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamata M, Okitsu Y, Fujiwara T, Kanehira M, Nakajima S, Takahashi T, Inoue A, Fukuhara N, Onishi Y, Ishizawa K, Shimizu R, and Yamamoto M, Harigae H.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 99 ページ: 1686-1696
  • DOI: 10.3324/haematol.2014.105692
  • 査読あり
• [雑誌論文] An efficient quantitation method of next-generation sequencing libraries by using MiSeq sequencer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuoka F, Yokozawa J, Tsuda K, Ito S, Pan X, Nagasaki M, Yasuda J, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Anal. Biochem. 巻: 466 ページ: 27-29
  • DOI: 10.1016/j.ab.2014.08.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 induces fibroblast growth factor 21 in diabetic mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furusawa Y, Uruno A, Yagishita Y, Higashi C, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 19 ページ: 864-878
  • DOI: 10.1111/gtc.12186.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of the NRF2 pathway and its impact on the prognosis of anaplastic glioma patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanamori M, Higa T, Sonoda Y, Murakami S, Dodo M, Kitamura H, Taguchi K, Shibata T, Watanabe M, Suzuki H, Shibahara I, Saito R, Yamashita Y, Kumabe T, Yamamoto M, Motohashi H, Tominaga T.
  • 雑誌名: Neuro. Oncol. 巻: 17 ページ: 555-565
  • DOI: 10.1093/neuonc/nou282
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 regulates toll-like receptor 4 innate responses in mouse liver ischemia-reperfusion injury through Akt-forkhead box protein O1 signaling network. (2014)
  • 著者名/発表者名: Huang J, Yue S, Ke B, Zhu J, Shen XD, Zhai Y, Yamamoto M, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW.
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 98 ページ: 721-728
  • DOI: 10.1097/TP.0000000000000316.
  • 査読あり
• [学会発表] エリスロポエチン産生細胞の正常と病態 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 学会等名: 第２回 日本腎臓研究会
  • 発表場所: 経団連会館（東京）
  • 年月日: 2015-01-17 – 2015-01-17
  • 招待講演
• [学会発表] 環境ストレスへの生体応答の分子基盤 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 第56回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（仙台市）
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-13
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic activation of hypoxia-signaling restores erythropoietin synthesis in renal myofibroblasts. (2014)
  • 著者名/発表者名: 5.Souma T, Nezu M, Ito S, Suzuki N, and Yamamoto M.
  • 学会等名: ASN renal week
  • 発表場所: Philadelphia, Pennsylvania, USA
  • 年月日: 2014-11-11 – 2014-11-16
• [学会発表] エリスロポエチン産生細胞とエリスロポエチン遺伝子の発現制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2014-11-02 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] 酸素と医学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: レドックスシンポジウム 酸素生物学の誕生
  • 発表場所: 名古屋大学（名古屋市）
  • 年月日: 2014-10-11 – 2014-10-11
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Basis of the Keap1-Nrf2 System Regulating Environmental Stress Response (2014)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: Nobel Conference
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2014-10-08 – 2014-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] エリスロポエチン産生細胞と腎疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 第45回新潟腎カンファランス
  • 発表場所: 新潟大学（新潟市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] Erythropoietin production in neural and neural crest cells during primitive erythropoiesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: 19th Hemoglobin Switching Conference
  • 発表場所: Oxford, UK
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-05
  • 招待講演