低酸素ストレスに対するシステミックな生体応答機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 酸素を基軸とする生命の新たな統合的理解
• 研究課題/領域番号: 26111002
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山本 雅之 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50166823)
• 研究分担者: 鈴木 教郎 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (20447254)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 遺伝子改変マウス / エリスロポエチン / 酸化ストレス

研究実績の概要

赤血球は酸素を全身の各臓器に配分する重要な役割を担っており、貧血は全身性に低酸素状態を惹起する。これまでに、赤血球増殖因子エリスロポエチンを十分量産生することができない遺伝子改変マウスを慢性全身性低酸素状態のモデルマウスとして解析を進めてきた。また、エリスロポエチン不足による赤血球造血不全は、ヘモグロビンにおける鉄利用を停滞させるために、鉄過剰状態を引き起こすことを明らかにした。今回、腎臓におけるエリスロポエチン産生制御系と貧血による鉄過剰状態の関係について研究を行った。その結果、慢性貧血による鉄過剰状態は、腎臓のエリスロポエチン産生細胞への鉄蓄積を促進することがわかった。また、Epo遺伝子の主要な転写活性化因子である低酸素誘導性因子（HIF2）に対して、エリスロポエチン産生細胞に蓄積した鉄が抑制的に作用することを見出した。
腎臓が障害を受けると、腎エリスロポエチン産生細胞においてHIF2が恒常的に不活性化されるため、エリスロポエチン産生が著しく低下することを報告してきたが、その分子基盤を解析するために、腎エリスロポエチン産生細胞の細胞株を樹立した。この細胞株の解析の結果、炎症などの環境下では、腎エリスロポエチン産生細胞はエピジェネティック修飾によりHIF2の遺伝子発現を喪失し、HIF2を介した低酸素応答ができなくなっていることを明らかにした。また、腎障害で生じる腎臓線維化には、腎エリスロポエチン産生細胞における細胞自律的なTGFbシグナルが関わっていることを見出した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] China Medical University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: China Medical University
• [国際共同研究] Natl Inst of Environmental Health Sci/Johns Hopkins University/University of Pittsburgh(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Natl Inst of Environmental Health Sci/Johns Hopkins University/University of Pittsburgh
• [国際共同研究] Autonomous University of MadridMadrid(スペイン)
  • 国名: スペイン
  • 外国機関名: Autonomous University of MadridMadrid
• [国際共同研究] University of Dundee(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Dundee
• [国際共同研究] Karolinska Institute(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Karolinska Institute
• [雑誌論文] Nrf2 deficiency aggravates the increase in osteoclastogenesis and bone loss induced by inorganic arsenic (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu Zhiyuan、Hou Yongyong、Li Lu、Yang Yang、Jia Jingkun、Hong Zhixuan、Li Tingfeng、Xu Yuanyuan、Fu Jingqi、Sun Yongxin、Yamamoto Masayuki、Wang Huihui、Pi Jingbo
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 367 ページ: 62～70
  • DOI: 10.1016/j.taap.2019.02.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nrf2 Suppresses Allergic Lung Inflammation by Attenuating the Type 2 Innate Lymphoid Cell Response (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagashima Ryuichi、Kosai Hitomi、Masuo Masahiro、Izumiyama Keiko、Noshikawaji Taketo、Morimoto Motoko、Kumaki Satoru、Miyazaki Yasunari、Motohashi Hozumi、Yamamoto Masayuki、Tanaka Nobuyuki
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 202 ページ: 1331～1339
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1801180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 represses the onset of type 1 diabetes in non-obese diabetic mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yagishita Yoko、Uruno Akira、Chartoumpekis Dionysios V、Kensler Thomas W、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 巻: - ページ: 403～416
  • DOI: 10.1530/JOE-18-0355
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GATA2 hypomorphism induces chronic myelomonocytic leukemia in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada Nobuhiko、Hasegawa Atsushi、Hirano Ikuo、Yamamoto Masayuki、Shimizu Ritsuko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 1183～1193
  • DOI: 10.1111/cas.13959
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iron attenuates erythropoietin production by decreasing hypoxia-inducible transcription factor 2α concentrations in renal interstitial fibroblasts (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Norio、Matsuo-Tezuka Yukari、Sasaki Yusuke、Sato Koji、Miyauchi Kenichiro、Kato Koichiro、Saito Sakae、Shimonaka Yasushi、Hirata Michinori、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 94 ページ: 900～911
  • DOI: 10.1016/j.kint.2018.06.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Palmitate deranges erythropoietin production via transcription factor ATF4 activation of unfolded protein response (2018)
  • 著者名/発表者名: Anusornvongchai Thitinun、Nangaku Masaomi、Jao Tzu-Ming、Wu Chia-Hsien、Ishimoto Yu、Maekawa Hiroshi、Tanaka Tetsuhiro、Shimizu Akira、Yamamoto Masayuki、Suzuki Norio、Sassa Ryoji、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 94 ページ: 536～550
  • DOI: 10.1016/j.kint.2018.03.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of the KEAP1-NRF2 system in mammalian skin exposed to UV radiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikehata Hironobu、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 360 ページ: 69～77
  • DOI: 10.1016/j.taap.2018.09.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 Activation Ameliorates Hepatotoxicity Induced by a Heme Synthesis Inhibitor (2018)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Keiko、Masui Saho、Itoh Tohru、Miyajima Atsushi、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Toxicological Sciences 巻: 167 ページ: 227～238
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfy233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency in the transcription factor NRF2 worsens inflammatory parameters in a mouse model with combined tauopathy and amyloidopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Rojo Ana I, Pajares Marta, Garca-Yage Angel J, Buendia Izaskun, Van Leuven Fred, Yamamoto Masayuki, Lopez Manuela G, Cuadrado Antonio
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 18 ページ: 173～180
  • DOI: 10.1016/j.redox.2018.07.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] C151 in KEAP1 is the main cysteine sensor for the cyanoenone class of NRF2 activators, irrespective of molecular size or shape (2018)
  • 著者名/発表者名: Dayalan Naidu Sharadha、Muramatsu Aki、Saito Ryota、Asami Soichiro、Honda Tadashi、Hosoya Tomonori、Itoh Ken、Yamamoto Masayuki、Suzuki Takafumi、Dinkova-Kostova Albena T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26269-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic inactivation of Nrf2 prevents clonal expansion of initiated cells in a nutritional model of rat hepatocarcinogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Orr Claudia、Szydlowska Marta、Taguchi Keiko、Zavattari Patrizia、Perra Andrea、Yamamoto Masayuki、Columbano Amedeo
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 69 ページ: 635～643
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2018.05.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The KEAP1-NRF2 System: a Thiol-Based Sensor-Effector Apparatus for Maintaining Redox Homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Masayuki、Kensler Thomas W.、Motohashi Hozumi
  • 雑誌名: Physiological Reviews 巻: 98 ページ: 1169～1203
  • DOI: 10.1152/physrev.00023.2017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] NFE2-Related Transcription Factor 2 Coordinates Antioxidant Defense with Thyroglobulin Production and Iodination in the Thyroid Gland (2018)
  • 著者名/発表者名: Ziros PG, Habeos IG, Chartoumpekis DV, Ntalampyra E, Somm E, Renaud CO, Bongiovanni M, Trougakos IP, Yamamoto M, Kensler TW, Santisteban P, Carrasco N, Ris-Stalpers C, Amendola E, Liao XH, Rossich L, Thomasz L, Juvenal GJ, Refetoff S, Sykiotis GP
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 28 ページ: 780～798
  • DOI: 10.1089/thy.2018.0018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperactivation of Nrf2 leads to hypoplasia of bone in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Eiki、Suzuki Takafumi、Morita Masanobu、Taguchi Keiko、Tsuchida Kohei、Motohashi Hozumi、Doita Minoru、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 23 ページ: 386～392
  • DOI: 10.1111/gtc.12579
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-dependent and reversible nucleosome disassembly in hypoxia-inducible gene promoters (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Norio、Vojnovic Nikola、Lee Kian-Leong、Yang Henry、Gradin Katarina、Poellinger Lorenz
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 366 ページ: 181～191
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2018.03.020
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] KEAP1-NRF2 System Regulating Oxidative Stress Response (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: ISN FRONTIERS
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The Keap1-Nrf2 Stress Response System in Cancer Biology and Medicine (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: Cancer Colloquium on NRF2
  • 招待講演
• [学会発表] GATA transcription factors: a quarter century of discoveries (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: IUBMB Focused Meeting on GATA Transcription Factoers
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The Keap1-Nrf2 System for Understanding of Diseases and Drug Development (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 京都World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] KEAP1-NRF2 Regulatory Pathway for Environmental Stress Response (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: Environmental Health and Toxicology meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Keap1-Nrf2制御系の構造生物学的アプローチと病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 第42回蛋白質と酸素の構造と機能に関する九州シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Nrf2 and its future (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: EUROTOX2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] KEAP1-NRF2 System Regulating Cellular Oxidative Stress Response (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: Nrf2 Seminar, Faculty of Pharmacy Paris Sud
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がんの生物学と医学におけるKEAP1-NRF2制御系の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 第77回日本癌学会
  • 招待講演
• [学会発表] Roles KEAP1-NRF2 System Plays in Neurosciences and Diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: Stanford University symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん微小環境におけるNrf2活性化による腫瘍抑制効果. (2018)
  • 著者名/発表者名: 林真貴子, 久我有祐美, 本橋ほづみ, 鈴木未来子, 山本雅之.
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第84回例会
• [学会発表] Structural and functional analyses of oxidative stress response by Keap1-Nrf2 system. (2018)
  • 著者名/発表者名: Seizo Koshiba, Tatsuro Iso, Jin Inoue, Aki Muramatsu, Takafumi Suzuki, Takanori Kigawa and Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: 28th ICMRBS
• [学会発表] Keap1酸化ストレスセンサーの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村松亜紀、鈴木隆史、斎藤良太, 磯達朗、須田博美、守田匡伸、山本雅之
  • 学会等名: 第91回日本生化学大会
• [学会発表] システイン反応性Nrf2誘導剤に対する応答を欠失したKeap1変異体の創出 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史、村松亜紀、斎藤良太, 磯達朗、山本雅之
  • 学会等名: 第91回日本生化学大会
• [学会発表] Specific cell activation of Nrf2 in SCD mice can modify the evolution of the pathology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nadine Keleku-Lukwete, Harit Panda, Mikiko Suzuki, Fumiki Katsuoka, Akihito Otsuki, Daisuke Saigusa, Ritsumi Saitou, Akira Uruno, Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: 第91回日本生化学大会
• [学会発表] Nrf2-MafGテザードヘテロ二量体分子は、小Maf群因子欠失細胞においてNrf2標的遺伝子の一群を特異的に活性化する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 勝岡史城、大槻晃史、高橋瑞恵、山本雅之.
  • 学会等名: 第91回日本生化学大会
• [学会発表] 転写因子NRF2-sMaf二量体結合配列の多様性の評価. (2018)
  • 著者名/発表者名: 大槻晃史、勝岡史城、山本雅之.
  • 学会等名: 第41回分子生物学会大会
• [学会発表] 腎臓エリスロポエチン産生細胞『REP細胞』の正常と病態の分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 学会等名: 沖縄県腎フォーラム特別講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素・酸化ストレスと腎臓線維化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 学会等名: 第２回Fibrosis
  • 招待講演
• [学会発表] 腎エリスロポエチン産生細胞『REP細胞』 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 学会等名: 第10回OCU-CKD研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Erythropoietic induction in response to systemic hypoxia through renal erythropoietin producing (REP) cells (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 学会等名: WCP2018 KYOTO Satellite Symposia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 赤血球増殖因子エリスロポエチンの低酸素誘導的産生制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Maintenance of oxygen homeostasis by erythropoietic regulation and its disorder related to diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Koji Sato, Norio Suzuki
  • 学会等名: Keystone Symposium on Adaptations to Hypoxia in Physiology and Disease
  • 国際学会
• [学会発表] 腎エリスロポエチン産生細胞 「REP細胞」の細胞株樹立と腎臓線維化機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤浩司, 平野育生, 関根弘樹, 宮内健一郎, 加藤幸一郎, 伊藤貞嘉, 山本雅之, 鈴木教郎
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第84回例会・シンポジウム
• [学会発表] 腎エリスロポエチン産生細胞 (REP細胞) 由来の細胞株は細胞自律性TGFβ発現により筋線維芽細胞の形質を有する (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤浩司, 平野育生, 関根弘樹, 宮内健一郎, 加藤幸一郎, 伊藤貞嘉, 山本雅之, 鈴木教郎
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会シンポジウム
• [学会発表] 貧血による血圧低下と腎エリスロポエチン細胞におけるレニン産生誘導 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮内健一郎, 伊藤貞嘉, 山本雅之, 鈴木教郎
  • 学会等名: 第２7回腎とエリスロポエチン研究会