低酸素シグナルが拓く生活習慣病の新しい病態制御

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: 酸素を基軸とする生命の新たな統合的理解
• 研究課題/領域番号: 26111003
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
• 研究分担者: 合田 亘人 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (00245549) ; 武田 憲彦 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40422307)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 低酸素 / エネルギー / 炎症 / 線維化

研究実績の概要

臓器リモデリングによる低酸素応答機構の解析として、主な病態を形成している腎臓・心臓・肝臓の実質細胞の障害、炎症細胞の活性化、臓器の線維化に注目して、解析を進めている。
低酸素状態を in vivo で定量的に評価するため、本研究領域　飛田成史と共同研究で新規低酸素感知プローブの開発を進め、生体内で細胞レベルの酸素分圧を評価することに成功し、論文報告を行った。また、新規低酸素感知プローブで低酸素の関与を示した線維化モデルにおいて、低酸素に伴いエピジェネティックな変化が起きており、これをターゲットとした介入が治療に有効であることを示し、論文報告を行った。
また、非がん細胞においてHIF-1alpha-PDK1シグナルが最も鋭敏な低酸素センサーとして機能し、解糖系への代謝シフトを誘導すること（Active Glycolysis）が、線維化過程での線維芽細胞活性化において中心的役割を果たしていることを同定し、論文報告を行った。更に、腫瘍細胞において正常酸素分圧下においても解糖系代謝が優位となるWarburg効果の分子機序について、本研究領域　中山恒と共同研究を行い、低酸素状態がピルビン酸脱水素酵素(PDH)複合体の一つPDH-E1beta発現を低下させること、PDH-E1beta発現低下が正常酸素分圧下においてもPDH活性を低下させることを確認し、腫瘍細胞におけるWarburg効果を説明する新たな機序として論文発表を行った。
更に、アセトアミノフェン肝炎モデルを用いて、T細胞系自然免疫細胞を介した急性炎症における低酸素ストレス応答の解明に取り組んだ。T細胞の低酸素応答転写因子HIF-1欠損により肝炎が遷延すること、この肝炎の増悪が好中球の過剰な浸潤によることを見いだし、この作用機序としてHIF-1欠損に起因したT細胞の障害肝への異常な集積が関わっていることを明らかに、論文発表した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究領域内での共同研究が順調に発展し、低酸素感知方法については予定以上の進展が得られ、当初予定していた低酸素に伴うエピジェネティックな制御機構の解明も順調に進展している。また、本研究領域で見出したActive Glycolysis機構が線維芽細胞活性化に重要であることを同定し、更にがん細胞におけるWarburg効果の新たな機序を突き止め論文化することができた。心臓リモデリングにおける低酸素・炎症シグナルの機序解明についても予備的知見を集積している。薬剤性急性肝炎の病態形成にかかわるT細胞の低酸素ストレス応答の役割についても、その分子機構の一端を明らかにし報告した。この解析結果は、慢性炎症だけでなく、急性炎症においても、T細胞のHIF-1が病態保護的に働いていることを示した重要な知見である。また、マクロファージや好中球の細胞遊走におけるHIF-1の促進的な作用とは異なり、T細胞のHIF-1が炎症部位への過剰な集積を抑制する因子として作用を持つことを示した点でも興味深い。一方、マウス、培養細胞やショウジョウバエを用いて、糖尿病や肥満などの生活習慣病の病態進展におけるHIF-1の生物機能解析にも継続的に取り組むことで、肝臓や脂肪組織のHIF-1による新しい代謝調節メカニズムの解明が進んできている。

今後の研究の推進方策

最終年度となる今年度は、これまでに取り組んで来た研究をさらに加速させることで、生活習慣病における低酸素応答とHIF-1の病態作用の解明に取り組む。
腎臓の障害における低酸素応答の役割を、細胞種特異的な HIF の活性化動物や HIF 活性化化合物を用いて、メタボロームなどを組み合わせて解析を進める。
心臓リモデリングにおける低酸素シグナル、Active Glycolysisを介する炎症細胞集積の分子機構とその病態における役割を明らかにする予定である。既に病態モデルでの解析を開始しており、臓器リモデリングを調節する鍵となる分子を探索する。
また、肝臓特異的HIF-1欠損マウスを用いて見いだしてきた抗糖尿病因子のニューレグリン1やGPNMBの生物作用を解明する。また、個体発生や生体内糖代謝調節におけるHIF-1による機能を分子レベルで明らかにしていく。これらの解析を通じて、低酸素応答ストレスと生活習慣病の関わりを、代謝制御の側面からさらに理解を深めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Intravital phosphorescence lifetime imaging of the renal cortex accurately measures renal hypoxia (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa Yosuke、Mizukami Kiichi、Yoshihara Toshitada、Takahashi Ippei、Khulan Purevsuren、Honda Tomoko、Mimura Imari、Tanaka Tetsuhiro、Tobita Seiji、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 93 ページ: 1483～1489
  • DOI: 10.1016/j.kint.2018.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide analysis revealed that DZNep reduces tubulointerstitial fibrosis via down-regulation of pro-fibrotic genes (2018)
  • 著者名/発表者名: Mimura Imari、Hirakawa Yosuke、Kanki Yasuharu、Nakaki Ryo、Suzuki Yutaka、Tanaka Tetsuhiro、Aburatani Hiroyuki、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 3779
  • DOI: 10.1038/s41598-018-22180-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycemic variability in continuous glucose monitoring is inversely associated with baroreflex sensitivity in type 2 diabetes: a preliminary report (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsutani Daisuke、Sakamoto Masaya、Iuchi Hiroyuki、Minato Souichirou、Suzuki Hirofumi、Kayama Yosuke、Takeda Norihiko、Horiuchi Ryuzo、Utsunomiya Kazunori
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol 巻: 17 ページ: 36
  • DOI: doi: 10.1186/s12933-018-0683-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pyruvate dehydrogenase PDH-E1beta is downregulated under prolonged hypoxic condition, and controls the progression of tumor growth by altering the metabolic status in cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yonashiro R, Eguchi K, Wake M, Takeda N, and Nakayama N
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 78 ページ: 1592-1603
  • DOI: doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting HIF-1α/PDK1 Axis by Dichloroacetate (DCA) Suppresses Bleomycin-induced Pulmonary Fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Goodwin J, Choi H, Hsieh MH, Nuegent ML, Ahn JM, Hayenga HN, Singh PK, Shackelford DB, Lee IK, Shulaev V, Dhar S, Takeda N, Kim JW.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 58 ページ: 216-231
  • DOI: doi: 10.1165/rcmb.2016-0186OC
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of hypoxia inducible factor-1alpha; aggravates gamma,deltaT cell-mediated inflammation during acetaminophen-induced liver injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Minagawa S, Yamazaki T, Arai T, Kanai M, Shinjo S, Goda N
  • 雑誌名: Hepatol Commun 巻: in press ページ: in press
  • DOI: DOI:10.1002/hep4.1175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of metabolic memory and renal hypoxia as a therapeutic target in diabetic kidney disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa Yosuke、Tanaka Tetsuhiro、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 8 ページ: 261～271
  • DOI: doi: 10.1111/jdi.12624
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renal Hypoxia in CKD; Pathophysiology and Detecting Methods (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa Yosuke、Tanaka Tetsuhiro、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: Front Physiol 巻: 8 ページ: 99
  • DOI: doi: 10.3389/fphys.2017.00099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel lnc RNA regulated by HIF-1 inhibits apoptotic cell death in the renal tubular epithelial cells under hypoxia (2017)
  • 著者名/発表者名: Mimura Imari、Hirakawa Yosuke、Kanki Yasuharu、Kushida Natsuki、Nakaki Ryo、Suzuki Yutaka、Tanaka Tetsuhiro、Aburatani Hiroyuki、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: Physiol Rep 巻: 5 ページ: e13203～e13203
  • DOI: doi: 10.14814/phy2.13203
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic Changes in the Acute Kidney Injury-to-Chronic Kidney Disease Transition (2017)
  • 著者名/発表者名: Nangaku Masaomi、Hirakawa Yosuke、Mimura Imari、Inagi Reiko、Tanaka Tetsuhiro
  • 雑誌名: Nephron 巻: 137 ページ: 256～259
  • DOI: doi: 10.1159/000476078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Echinomycin inhibits adipogenesis in 3T3-L1 cells in a HIF-independent manner (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Junna、Tanaka Tetsuhiro、Saito Hisako、Nomura Seitaro、Aburatani Hiroyuki、Waki Hironori、Kadowaki Takashi、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 6516
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-017-06761-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolyl hydroxylase domain inhibitors as a novel therapeutic approach against anemia in chronic kidney disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugahara Mai、Tanaka Tetsuhiro、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 92 ページ: 306～312
  • DOI: doi: 10.1016/j.kint.2017.02.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular adhesion protein-1 enhances neutrophil infiltration by generation of hydrogen peroxide in renal ischemia/reperfusion injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Shinji、Tanaka Tetsuhiro、Kawakami Takahisa、Takano Hideki、Sugahara Mai、Saito Hisako、Higashijima Yoshiki、Yamaguchi Junna、Inagi Reiko、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 92 ページ: 154～164
  • DOI: doi: 10.1016/j.kint.2017.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial Abnormality Facilitates Cyst Formation in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto Y, Inagi R, Yoshihara D, Kugita M, Nagao S, Shimizu A, Takeda N, Wake M, Honda K, Zhou J, Nangaku M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: e-Pub ページ: e-Pub
  • DOI: doi: 10.1128/MCB.00337-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Time-dependent effects of ipragliflozin on behaviour and energy homeostasis in normal and type 2 diabetic rats: continuous glucose telemetry analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Iuchi Hiroyuki、Sakamoto Masaya、Matsutani Daisuke、Suzuki Hirofumi、Kayama Yosuke、Takeda Norihiko、Minamisawa Susumu、Utsunomiya Kazunori
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 11906
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-017-12106-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of HIF-1α in natural killer cells inhibits tumour growth by stimulating non-productive angiogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Krzywinska Ewelina、Kantari-Mimoun Chahrazade、Kerdiles Yann、Sobecki Michal、Isagawa Takayuki、Gotthardt Dagmar、Castells Magali、Haubold Johannes、Millien Corinne、Viel Thomas、Tavitian Bertrand、Takeda Norihiko、Fandrey Joachim、Vivier Eric、Sexl Veronika、Stockmann Christian
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 ページ: 1597
  • DOI: doi: 10.1038/s41467-017-01599-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between day-by-day and ambulatory blood pressure variability in type 2 diabetes patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Iuchi H, Sakamoto M, Matsutani D, Suzuki H, Kayama Y, Takeda N, Utsunomiya K
  • 雑誌名: Blood Press Monit 巻: 22 ページ: 351-354
  • DOI: doi: 10.1097/MBP.0000000000000285
  • 査読あり
• [雑誌論文] The distinct metabolic phenotype of lung squamous cell carcinoma defines selective vulnerability to glycolytic inhibition (2017)
  • 著者名/発表者名: Goodwin J, Neugent ML, Lee SY, Choe JH, Choi H, Jenkins DMR, Ruthenborg RJ, Robinson MW, Jeong JY, Wake M, Abe H, Takeda N, Endo H, Inoue M, Xuan Z, Yoo H, Chen M, Ahn JM, Minna JD, Helke KL, Singh PK, Shackelford DB, Kim JW
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 ページ: 15503～15503
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms15503
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Roles of Hypoxia Signaling in the Pathogenesis of Cardiovascular Diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Semba H, Takeda N
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 24 ページ: 884-894
  • DOI: doi: 10.5551/jat.RV17009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disruption of the mitochondria-associated ER membrane (MAM) plays a central role in palmitic acid?induced insulin resistance (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinjo Satoko、Jiang Shuying、Nameta Masaaki、Suzuki Tomohiro、Kanai Mai、Nomura Yuta、Goda Nobuhito
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 359 ページ: 86～93
  • DOI: DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.08.006
  • 査読あり
• [学会発表] From diabetic nephropathy to diabetic kidney disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M.
  • 学会等名: The 16th Asian Pacific Congress of Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Epigenetic change in progression of AKI to CKD (2018)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M.
  • 学会等名: The 16th Asian Pacific Congress of Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 低酸素シグナルを介する心臓リモデリング (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田憲彦
  • 学会等名: 第47回日本心脈管作動物質学会
  • 招待講演
• [学会発表] The roles of lactate metabolism in cardiac function (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田憲彦
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Genomewide analysis of HIF-1α target genes in macrophage adaptation for the microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Isagawa T, Takeda N, Semba H, Morioka M, Maemura K.
  • 学会等名: 第1回日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] マクロファージ微小環境適応における転写制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 砂河孝行, 武田憲彦, 仙波宏章，安部 元, 相馬 桂, 和氣正樹, 加藤愛巳, 森岡勝樹, 魏碩俣, 前村浩二
  • 学会等名: 第47回日本心脈管作動物質学会
• [学会発表] Oxygen biology in the kidney (2017)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M.
  • 学会等名: The 2nd NTU-UTokyo Joint Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Epigenetics and AKI-CKD transition (2017)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M.
  • 学会等名: 22nd International Conference on Advances in Critical Care: AKI & CRRT 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of HIF stabilizer in renal fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M.
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Korean Society of Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic memory and hypoxic memory: epigenetics in diabetic nephropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M.
  • 学会等名: The 53rd Annual Meeting of the Australia-New Zealand Society of Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Gene Expression Profiles of Glomeruli from BTBR ob/ob Mice Treated with Prolyl Hydroxylase Inhibitor Suggest Involvement of Extracellular Matrix Modulators in Pathogenesis of Diabetic Kidney Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugahara M, Tanaka T, Tanaka S, Fukui K, Shimizu A, Ishimoto Y, Inagi R, Nangaku M
  • 学会等名: The 61st Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of Glycolysis Attenuates Ischemia-Reperfusion Injury via Metabolic and Redox Changes in Proximal Tubular Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinohara A, Kawakami T, Nangaku M.
  • 学会等名: The 61st Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of Prolyl Hydroxylase Domain (PHD) Reduces Glomerular Macrophage Infiltration and Improves Albuminuria in Mice with a High Fat Diet (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Tanaka T, Sugahara M, Fukui K, Wakashima T, Nangaku M.
  • 学会等名: The 61st Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Treatment of anemia in CKD and doping (2017)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M.
  • 学会等名: Cunio Richardson Lecture at University of Miami
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Anemia in CKD (2017)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M.
  • 学会等名: Vietnam Society of Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Update of anemia management in CKD patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M.
  • 学会等名: The 2nd International Congress of Chinese Nephrologists
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Flt-1 in M1 macrophages promotes immature vascular formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Soma K, Takeda N, Isagawa T, Abe H, Semba H, Koyama K, Wake M, Kato M, Nakagama Y, Manabe I, Nagai R, Komuro I
  • 学会等名: European society of cardiology, ESC congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] High-Throughput shRNA Screening of the Molecular Mechanisms in Cardiac Fibroblast Activation (2017)
  • 著者名/発表者名: Koyama K, Takeda N, Abe H, Semba H, Soma K, Wake M, Katoh M, Nakagama Y, Isagawa T, Komuro I
  • 学会等名: European society of cardiology, ESC congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] The roles of hypoxia or inflammatory signals in cardiovascular remodeling (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeda N.
  • 学会等名: Special Research Seminar at 神戸女子薬科大学
  • 招待講演
• [学会発表] The roles of lactate metabolism in cardiac function (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeda N.
  • 学会等名: Consortium of Biological Sciences 2017
  • 招待講演