生体内低酸素ニッチの形成とその感知・適応に関する分子生理学的探究

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 酸素を基軸とする生命の新たな統合的理解
• 研究課題/領域番号: 26111004
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 森 泰生 京都大学, 工学研究科, 教授 (80212265)
• 研究分担者: 矢部 大介 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (60378643)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 酸素 / 低酸素 / 活性酸素種 / イオンチャネル / 酸素受容 / アストロサイト / 神経系

研究実績の概要

「生体内において組織・器官・構成細胞が独自の機能を発揮するために、最適の酸素（O2）環境を自ら積極的に設定する」という「酸素リモデリング」を実証するための研究を推進してきた。特に、個々の組織・器官に備わっている、O2レベルを監視するO2受容機構を探究してきた。その過程で、TRPA1のO2感受性に注目し新たなO2受容機構を探索したところ、TRPA1が中枢神経系のO2受容に果たす新たな役割に関する知見を得た。末梢神経細胞のように豊富ではないが、アストロサイトはTRPA1を発現している。アストロサイトにおいて、TRPA1は穏やかな低酸素環境を感知し活性化することを、ノックアウトマウスを用いた解析で見出した。また、この活性化TRPA1はCa2+流入を介してアストロサイトからのグリオトランスミッター放出を誘導し、延髄呼吸中枢のリズムジェネレーター神経の活動パターンを修飾することが分かった。中枢神経系、特に前頭部へのO2送達が頸動脈小体によりモニターされることはよく知られた事実だが、本研究が、脳幹部・自律神経系におけるO2レベルをその場でモニターする、O2受容機構の一つを明らかにしたことになる。このようなTRPA1を手掛かりとしたO2受容機構の研究は、胎盤内血管等を含めさらなる広がりを見せつつある。また、TRPA1は様々な癌細胞おいて発現が強く亢進されている。H2O2依存的に活性化したTRPA1は、RAS-ERK-AKT-mTORシグナル伝達経路等を介し抗アポトーシスを誘導し、癌細胞の酸化ストレス耐性を抗酸化系とは独立して亢進させることがわかった．一方、低酸素によって強く活性増強されるTRPM7についても、重要な生理的意義が明らかになってきた。例えば、軟骨細胞による骨形成の促進に重要な細胞内Ca2+濃度の振動現象を担うことがわかった。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ハーバード大学/テキサス大学/ユタ大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ハーバード大学/テキサス大学/ユタ大学
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] ヘブライ大学(イスラエル)
  • 国名: イスラエル
  • 外国機関名: ヘブライ大学
• [国際共同研究] Sevilla大学(スペイン)
  • 国名: スペイン
  • 外国機関名: Sevilla大学
• [雑誌論文] TRPM7 channels mediate spontaneous Ca2+ fluctuations in growth plate chondrocytes that promote bone development. (2019)
  • 著者名/発表者名: Qian N, Ichimura A, Takei D, Sakaguchi R, Kitani A, Nagaoka R, Tomizawa M, Miyazaki Y, Miyachi H, Numata T, Kakizawa S, Nishi M, Mori Y, Takeshima H.
  • 雑誌名: Sci. Signal. 巻: 12 ページ: eaaw4847
  • DOI: doi: 10.1126/scisignal.aaw4847.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPM2 mediates neutrophil killing of disseminated tumor cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Gershkovitz M, Caspi Y, Fainsod-Levi T, Katz B, Michaeli J, Khawaled S, Lev S, Polyansky L, Shaul ME, Sionov RV, Cohen-Daniel L, Aqeilan RI, Shaul Y, Mori Y, Karni R, Fridlender ZG, Binshtok AM, Granot Z
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 78 ページ: 2680-2690
  • DOI: doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3614
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TRPM2 channel aggravates CNS inflammation and cognitive impairment via activation of microglia in chronic cerebral hypoperfusion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyanohara J, Kakae M, Nagayasu K, Nakagawa T, Mori Y, Arai K, Shirakawa H, Kaneko S
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 38 ページ: 3520-3533
  • DOI: doi: 10.1523/JNEUROSCI.2451-17.2018.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of transient receptor potential melastatin 2 in surgical inflammation and dysmotility in a mouse model of postoperative ileus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Kawanaka H, Hori M, Kusamori K, Utsumi D, Tsukahara T, Amagase K, Horie S, Yamamoto A, Ozaki H, Mori Y, Kato S.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 巻: 315 ページ: G104-G116
  • DOI: doi: 10.1152/ajpgi.00305.2017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer cells co-opt the neuronal redox-sensing channel TRPA1 to promote oxidative-stress tolerance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Chen HY, Harris IS, Stover DG, Selfors LM, Bronson RT, Deraedt T, Cichowski K, Welm AL, Mori Y, Mills GB, Brugge JS.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 33 ページ: 985-1003
  • DOI: doi: 10.1016/j.ccell.2018.05.001.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TRPM2 exacerbates central nervous system inflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis by increasing production of CXCL2 chemokines. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui M, Hirase R, Miyamura S, Nagayasu K, Nakagawa T, Mori Y, Shirakawa H, Kaneko S.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 38 ページ: 8484-8495
  • DOI: doi: 10.1523/JNEUROSCI.2203-17.2018.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 総論 新たな酸素生物学へ (2018)
  • 著者名/発表者名: 森泰生
  • 雑誌名: 細胞 （特集：酸素生物学 Oxygen Biology、森泰生 編） 巻: 50 ページ: 170-171