ポリサルファ代謝系を介する新しい抗酸化ストレス制御機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: 酸素を基軸とする生命の新たな統合的理解
• 研究課題/領域番号: 26111008
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 赤池 孝章 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
• 研究分担者: 渡辺 泰男 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (10273228) ; 澤 智裕 熊本大学, 生命科学研究部(医), 教授 (30284756) ; 朽津 和幸 東京理科大学, 理工学部応用生物科学科, 教授 (50211884)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 活性酸素 / 代謝 / ケミカルバイオロジー / メタボローム / 抗酸化

研究実績の概要

本研究では、システインのイオウ付加体であるシステインパースルフィドをはじめとする活性ポリスルフィドの生理機能に注目し、メタボローム解析手法（ポリサルファメタボローム）を駆使して、動物および植物における活性イオウ・ポリサルファ系のユニークな抗酸化制御システムの全貌を解明することを目的としている。昨年度までの研究において活性ポリスルフィドを網羅的かつ定量的に測定するメタボローム解析系を確立し、生体内に存在する様々な活性イオウ分子種の検出と動態解析、代謝経路と生理機能解析を行ってきた。本年度は、システイン-tRNA合成酵素（CARS）による翻訳に共役した新規ポリスルフィド生成系について、ポリスルフィド生成の分子メカニズムおよびその生理学的機能についての解析を行った。細菌および哺乳類の各種CARSの解析から、CARSがシステインを基質としてシステインパースルフィドを産生することが分かった。CARSのパースルフィド産生活性は細菌などの原核生物から哺乳類を含めた真核生物まで種横断的に保存されており、パースルフィド合成活性とCARS本来のシステイニルtRNA合成活性とは異なる活性部位が司っていることが明らかになった。さらに、ミトコンドリア型のCARS2のノックアウト細胞の解析から、CARS2が産生するパースルフィドはミトコンドリアの酸素消費速度や膜電位形成の制御に深く関わっており、ミトコンドリアの電子伝達およびエネルギー産生における活性ポリスルフィドの関与が示唆された。ポリスルフィドによるミトコンドリアのエネルギー産生制御の分子機構について今後さらに詳細な解析を進め、生体内ポリスルフィドの生理機能の解明向けた研究を進めていく。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

活性イオウ・ポリサルファの生理機能解明に関する当初の研究目的および研究計画に沿って研究を進めることができており、おおむね予定通りの実験・解析の遂行と研究成果を得ることができているため。

今後の研究の推進方策

本研究の当初の目的と計画に沿って順調に研究が進展し研究成果が得られており、研究を進める上で問題となるような事項は特にない。今後は、ひきつづき、新しく発見したシステイン-tRNA合成酵素によるポリスルフィド生成系の役割の解明を中心として、当初計画通り、動物および植物における活性イオウ・ポリサルファ系のユニークな抗酸化制御システムの全貌解明に向けた研究を推進していく。

研究成果

• [国際共同研究] National Institute of Oncology(Hungary)
  • 国名: ハンガリー
  • 外国機関名: National Institute of Oncology
• [国際共同研究] University of Southampton(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Southampton
• [国際共同研究] Sonoma State University/University of Vermont(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Sonoma State University/University of Vermont
• [国際共同研究] German Cancer Research Center(Germany)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: German Cancer Research Center
• [雑誌論文] Involvement of nitric oxide/reactive oxygen species signaling via 8-nitro-cGMP formation in 1-methyl-4-phenylpyridinium ion-induced neurotoxicity in PC12 cells and rat cerebellar granule neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda K, Tsutsuki H, Kasamatsu S, Ida T, Takata T, Sugiura K, Nishida M, Watanabe Y, Sawa T, Akaike T, Ihara H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 495 ページ: 2165～2170
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.088
  • 査読あり
• [雑誌論文] 8-Nitro-cGMP is a promoter of osteoclast differentiation induced by RANKL (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Miyamoto Y, Tsukuura R, Sasa K, Akaike T, Fujii S, Yoshimura K, Nagayama K, Hoshino M, Inoue S, Maki K, Baba K, Chikazu D, Kamijo R.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 72 ページ: 46～51
  • DOI: 10.1016/j.niox.2017.11.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Important role of endothelial caveolin-1 in the protective role of endothelium-dependent hyperpolarization against nitric oxide-mediated nitrative stress in microcirculation in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Godo S, Sato S, Ito A, Ikumi Y, Tanaka S, Ida T, Fujii S, Akaike T, Shimokawa H.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol 巻: 71 ページ: 113～126
  • DOI: 10.1097/FJC.0000000000000552
  • 査読あり
• [雑誌論文] 8-Nitro-cGMP attenuates the interaction between SNARE complex and complexin through S-guanylation of SNAP-25 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto Y, Kunieda K, Kitamura A, Kakihana Y, Akaike T, Ihara H.
  • 雑誌名: ACS Chem Neurosci 巻: 9 ページ: 217～223
  • DOI: 10.1021/acschemneuro.7b00363
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cysteine perthiosulfenic acid (Cys-SSOH): A novel intermediate in thiol-based redox signaling? (2018)
  • 著者名/発表者名: Heppner DE, Hristova M, Ida T, Mijuskovic A, Dustin CM, Bogdandi V, Fukuto JM, Dick TP, Nagy P, Li J, Akaike T, van der Vliet A.
  • 雑誌名: Redox Biol 巻: 14 ページ: 379～385
  • DOI: 10.1016/j.redox.2017.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Persulfide synthases function coupled with translation and mediate sulfur respiration (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Sawa T, Motohashi H, Akaike T.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] 概論 レドックス疾患学：レドックス制御の破綻による病態と新たな疾患概念 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ、赤池孝章、内田浩二、末松 誠.
  • 雑誌名: 実験医学増刊「レドックス疾患学」 巻: 36 ページ: 642-648
• [雑誌論文] 活性イオウによる生体防御応答、エネルギー代謝と寿命制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕、赤池孝章.
  • 雑誌名: 実験医学増刊「レドックス疾患学」 巻: 36 ページ: 649-655
• [雑誌論文] 硫黄呼吸の発見：ペルスルフィド産生酵素による新しいエネルギー代謝 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 明、赤池孝章.
  • 雑誌名: 現代化学 巻: 565 ページ: 55-59
• [雑誌論文] Synthesis of L-cysteine derivatives containing stable sulfur isotopes and application of this synthesis to reactive sulfur metabolome (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Jung M, Zhang T, Tsutsuki H, Sezaki H, Ihara H, Wei FY, Tomizawa K, Akaike T, Sawa T.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 106 ページ: 69～79
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.02.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative determination of polysulfide in albumins, plasma proteins and biological fluid samples using a novel combined assays approach (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Ishima Y, Shibata A, Chuang VTG, Sawa T, Ihara H, Watanabe H, Xian M, Ouchi Y, Shimizu T, Ando H, Ukawa M, Ishida T, Akaike T, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Anal Chim Acta 巻: 969 ページ: 18～25
  • DOI: 10.1016/j.aca.2017.03.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive sulfur species inactivate Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IV via S-polysulfidation of its active-site cysteine residue (2017)
  • 著者名/発表者名: Takata T, Ihara H, Hatano N, Tsuchiya Y, Akaike T, Watanabe Y.
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 474 ページ: 2547～2562
  • DOI: 10.1042/BCJ20170092.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox regulation of electrophilic signaling by reactive persulfides in cardiac cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Nishimura A, Matsunaga T, Motohashi H, Kasamatsu S, Akaike T.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 109 ページ: 132～140
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of the structural and functional features of surfactant protein A by acrolein in cigarette smoke (2017)
  • 著者名/発表者名: Takamiya R, Uchida K, Shibata T, Maeno T, Kato M, Yamaguchi Y, Ariki S, Hasegawa Y, Saito A, Miwa S, Takahashi H, Akaike T, Kuroki Y, Takahashi M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 8304
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08588-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 8-Nitro-cGMP promotes bone growth through expansion of growth plate cartilage (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M, Kaneko K, Miyamoto Y, Yoshimura K, Suzuki D, Akaike T, Sawa T, Ida T, Fujii S, Ihara H, Tanaka J, Tsukuura R, Chikazu D, Mishima K, Baba K, Kamijo R.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 110 ページ: 63～71
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.05.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exposure to electrophiles impairs reactive persulfide-dependent redox signaling in neuronal cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara H, Kasamatsu S, Kitamura A, Nishimura A, Tsutsuki H, Ida T, Ishizaki K, Toyama T, Yoshida E, Abdul Hamid H, Jung M, Matsunaga T, Fujii S, Sawa T, Nishida M, Kumagai Y, Akaike T.
  • 雑誌名: Chem Res Toxicol 巻: 30 ページ: 1673～1684
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.7b00120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical biology of hydropersulfides and related species: Possible roles in cellular protection and redox signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Alvarez L, Bianco CL, Toscano JP, Lin J. Akaike T, Fukuto JM.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal 巻: 27 ページ: 622～633
  • DOI: 10.1089/ars.2017.7081
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diversity and microevolution of CRISPR loci in Helicobacter cinaedi (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomida J, Morita Y, Shibayama K, Kikuchi K, Sawa T, Akaike T, Kawamura Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0186241
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0186241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Production of reactive persulfide species in chronic obstructive pulmonary disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Numakura T, Sugiura H, Akaike T, Ida T, Fujii S, Koarai A, Yamada M, Onodera K, Hashimoto Y, Tanaka R, Sato K, Shishikura Y, Hirano T, Yanagisawa S, Fujino N, Okazaki T, Tamada T, Hoshikawa Y, Okada Y, Ichinose M.
  • 雑誌名: Thorax 巻: 72 ページ: 1074～1083
  • DOI: 10.1136/thoraxjnl-2016-209359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaike T, Ida T, Wei FY, Nishida M, Kumagai Y, Alam MM, Ihara H, Sawa T, Matsunaga T, Kasamatsu S, Nishimura A, Morita M, Tomizawa K, Nishimura A, Watanabe S, Inaba K, Shima H, Tanuma N, Jung M, Fujii S, Watanabe Y, Ohmuraya M, Nagy P, Feelisch M, Fukuto JM, Motohashi H.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 ページ: 1177
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01311-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ニトロ化環状ヌクレオチドと活性イオウ分子によるレドックスシグナル制御と生理機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井重元、赤池孝章.
  • 雑誌名: 化学療法の領域 巻: 33 ページ: 2194～2195
• [雑誌論文] 活性イオウ分子：システインパースルフィドの新規生合成経路の発見とその生理機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村 明、赤池孝章.
  • 雑誌名: 硫酸と工業 巻: 70 (11) ページ: 1-9
• [学会発表] Sulfur respiration in mammals and its implication for tumor biology (2018)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Akaike, Tomoaki Ida, Md. Morshedul Alam, Akira Nishimura, Masanobu Morita, Tetsuro Matsunaga, Hozumi Motohashi.
  • 学会等名: The Cold Spring Harbor Asia Conference on Cancer & Metabolism
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] システインパースルフィド産生酵素（Cysteine Persulfide Synthase, CPERS）の発見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第17回日本NO学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] イオウ呼吸とイオウストレス：ほ乳類における新しいエネルギー代謝とレドックス病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章、西村 明、井田智章、松永哲郎、守田匡伸、本橋ほづみ.
  • 学会等名: 2017年度生理学研究所研究会「オルガネラダイナミクスの新規制御機構とその病態生理」
  • 招待講演
• [学会発表] イオウ呼吸とイオウストレス：新しいエネルギー代謝とレドックス病態の提案 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章、西村 明、井田智章、松永哲郎、守田匡伸、藤井重元、本橋ほづみ.
  • 学会等名: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] Cysteine polysulfidation governed by cysteinyl-tRNA synthetase (CARSs) (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Akaike
  • 学会等名: Se2017 - 200 Years of Selenium Research (The 11th International Symposium on Selenium in Biology and Medicine and The 5th International Conference on Selenium in the Environment and Human Health)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cysteinyl-tRNA synthetase (CARS) controls endogenous hydropersulfide production and mediates mitochondrial functions and bioenegetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Akaike
  • 学会等名: S-Bio 2017 Plant and Human Sulfur Biology Conference 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Discovery of a novel persulfide synthase that mediates mitochondrial sulfur respiration (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Akaike
  • 学会等名: 2nd Karolinska-Tohoku Joint Symposium on Medical Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cysteinyl-tRNA synthetase governs endogenous hydropersulfide production and mediates mitochondrial functions and bioenergetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Akaike
  • 学会等名: AARS2017: IUBMB Focused Meeting on Aminoacyl-tRNA Synthetase
  • 国際学会
• [学会発表] Moonlighting functions of cysteinyl-tRNA synthetase: Cysteine hydropersulfide production and regulation of mitochondrial biogenesis and bioenergetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Akaike, Akira Nishimura, Tomoaki Ida, Tetsuro Matsunaga, Masanobu Morita, Hozumi Motohashi.
  • 学会等名: SfRBM 2017 - 24th Annual Meeting of the Society for Redox Biology and Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] Cysteinyl-tRNA synthetase (CARS) は活性パースルフィド産生とミトコンドリア機能をコントロールしている (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] Cysteine persulfide formation via cysteinyl-tRNA synthetase and its involvement in mitochondrial bioenergetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Akaike, Tomoaki Ida, Masanobu Morita, Shigemoto Fujii, Akira Nishimura, Tetsuro Matsunaga, Minkyung Jung, Hozumi Motohashi.
  • 学会等名: th Joint Meeting of Society for Free Radical Research Australasia and Japan with International Symposium on Coenzyme Q10,
  • 国際学会
• [図書] Nitric Oxide: Biology and Pathobiology. 3rd ed. (Ignarro LJ, Freeman BA, eds.) (2017)
  • 著者名/発表者名: Sawa T, Kumagai Y, Akaike T.
  • 総ページ数: 403
  • 出版者: Academic Press
  • ISBN: 978-0-12-804273-1
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科 環境医学分野教室ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp