ポリサルファ代謝系を介する新しい抗酸化ストレス制御機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 酸素を基軸とする生命の新たな統合的理解
• 研究課題/領域番号: 26111008
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 赤池 孝章 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
• 研究分担者: 渡辺 泰男 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (10273228) ; 澤 智裕 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (30284756) ; 朽津 和幸 東京理科大学, 理工学部応用生物科学科, 教授 (50211884)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 活性酸素 / 代謝 / ケミカルバイオロジー / メタボローム / 抗酸化

研究実績の概要

本研究では、システインのイオウ付加体であるシステインパースルフィドをはじめとする活性ポリスルフィドの生理機能に注目し、メタボローム解析手法（ポリサルファメタボローム）を駆使して、動物および植物における活性イオウ・ポリサルファ系のユニークな抗酸化制御システムの全貌を解明することを目的としている。昨年度までの研究において活性ポリスルフィドを網羅的かつ定量的に測定するメタボローム解析系を確立して、生体内に存在する様々な活性イオウ分子種の検出と動態解析、代謝経路と生理機能解析を行い、システイン-tRNA合成酵素（CARS）によるタンパク質翻訳に共役した新規ポリスルフィド生成系を同定し、ミトコンドリア型のCARS2が生成するパースルフィドがミトコンドリアの酸素消費速度や膜電位形成の制御に深く関わることが示された。本年度は、ポリスルフィド生成の生理学的機能についての詳細な解析を行った。ミトコンドリア型CARS2のノックアウト細胞の解析から、CARS2由来パースルフィドはミトコンドリア形態形成にも関わっており、哺乳類細胞においてミトコンドリアの分裂に中心的な役割を果たすDrp1 (dynamin-related protein 1)の酵素活性がタンパク質ポリスルフィド化によって制御されていることが分かった。また、CARS2によるイオウ代謝プロファイルを詳細に解析した結果、CARS2により生成されるパースルフィドは電子伝達系から電子を授受し、硫化水素(H2S)へと代謝・還元することが示唆された。さらに、イオウ代謝産物であるH2Sの代謝経路としてSQR (sulfide:quinone oxidoreductase)によるプロトン供与を介したミトコンドリア膜電位形成が認められ、ミトコンドリアの電子伝達およびエネルギー産生における活性ポリスルフィドおよびイオウ代謝経路の関与が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] National Institute of Oncology(ハンガリー)
  • 国名: ハンガリー
  • 外国機関名: National Institute of Oncology
• [国際共同研究] Sonoma State University/University of Vermont/University of Alabama at Birmingham(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Sonoma State University/University of Vermont/University of Alabama at Birmingham
• [国際共同研究] University of Southampton/King's College London(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Southampton/King's College London
• [雑誌論文] Oxidation of PKGIα mediates an endogenous adaptation to pulmonary hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Rudyk O, Rowan A, Prysyazhna O, Krasemann S, Hartmann K, Zhang M, Shah MA, Ruppert C, Weiss A, Schermuly RT, Ida T, Akaike T, Zhao L, Eaton P.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced Cellular Polysulfides Negatively Regulate TLR4 Signaling and Mitigate Lethal Endotoxin Shock. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang T, Ono K, Tsutsuki H, Ihara H, Islam W, Akaike T, Sawa T.
  • 雑誌名: Cell Chem Biol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.02.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The active-site cysteine residue of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase I is protected from irreversible modification via generation of polysulfidation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takata T, Tsukuda A, Tsuchiya Y, Akaike T, Watanabe Y.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 86 ページ: 68-75
  • DOI: 10.1016/j.niox.2019.02.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 8-Nitro-cGMP attenuates context-dependent fear memory in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto Y, Kasamatsu S, Yanai S, Endo S, Akaike T, Ihara H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 511 ページ: 141-147
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.138.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Uptake and Release of Polysulfur Cysteine Species by Cells: Physiological and Toxicological Implications. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lin J, Akiyama M, Bica I, Long FT, Henderson CF, Goddu RN, Suarez V, Baker B, Ida T, Shinkai Y, Nagy P, Akaike T, Fukuto JM, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Chem Res Toxicol 巻: 32 ページ: 447-455
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.8b00340.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Polysulfide stabilization by tyrosine and hydroxyphenyl-containing derivatives that is important for a reactive sulfur metabolomics analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamid HA, Tanaka A, Ida T, Nishimura A, Matsunaga T, Fujii S, Morita M, Sawa T, Fukuto JM, Nagy P, Tsutsumi R, Motohashi H, Ihara H, Akaike T.
  • 雑誌名: Redox Biol 巻: 21 ページ: 101096
  • DOI: 10.1016/j.redox.2019.101096.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Production of 8-nitro-cGMP in osteocytic cells and its upregulation by parathyroid hormone and prostaglandin E2. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagayama K, Miyamoto Y, Kaneko K, Yoshimura K, Sasa K, Akaike T, Fujii S, Izumida E, Uyama R, Chikazu D, Maki K, Kamijo R.
  • 雑誌名: In Vitro Cell Dev Biol Anim 巻: 55 ページ: 45-51
  • DOI: 10.1007/s11626-018-0304-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SNAP-25 S-Guanylation and SNARE Complex Formation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto Y, Akaike T, Ihara H.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1860 ページ: 163-173
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-8760-3_9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Speciation of reactive sulfur species and their reactions with alkylating agents: do we have any clue about what is present inside the cell? (2019)
  • 著者名/発表者名: Bogdandi V, Ida T, Sutton TR, Bianco C, Ditroi T, Koster G, Henthorn HA, Minnion M, Toscano JP, van der Vliet A, Pluth MD, Feelisch M, Fukuto JM, Akaike T, Nagy P.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 176 ページ: 646-670
  • DOI: 10.1111/bph.14394.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The reaction of hydrogen sulfide with disulfides: formation of a stable trisulfide and implications for biological systems. (2019)
  • 著者名/発表者名: Bianco CL, Akaike T, Ida T, Nagy P, Bogdandi V, Toscano JP, Kumagai Y, Henderson CF, Goddu RN, Lin J, Fukuto JM.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 176 ページ: 671-683
  • DOI: 10.1111/bph.14372.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Persulfide synthases that are functionally coupled with translation mediate sulfur respiration in mammalian cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Sawa T, Motohashi H, Akaike T.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 176 ページ: 607-615
  • DOI: 10.1111/bph.14356.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypoxia-induced interaction of filamin with Drp1 causes mitochondrial hyperfission-associated myocardial senescence. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura A, Shimauchi T, Tanaka T, Shimoda K, Toyama T, Kitajima N, Ishikawa T, Shindo N, Numaga-Tomita T, Yasuda S, Sato Y, Kuwahara K, Kumagai Y, Akaike T, Ide T, Ojida A, Mori Y, Nishida M.
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 11 ページ: eaat5185
  • DOI: 10.1126/scisignal.aat5185.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive Persulfides from Salmonella Typhimurium Downregulate Autophagy-Mediated Innate Immunity in Macrophages by Inhibiting Electrophilic Signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Khan S, Fujii S, Matsunaga T, Nishimura A, Ono K, Ida T, Ahmed KA, Okamoto T, Tsutsuki H, Sawa T, Akaike T.
  • 雑誌名: Cell Chem Biol 巻: 25 ページ: 1403-1413.e4.
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.08.007.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Biological hydropersulfides and related polysulfides - a new concept and perspective in redox biology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuto JM, Ignarro LJ, Nagy P, Wink DA, Kevil CG, Feelisch M, Cortese-Krott MM, Bianco CL, Kumagai Y, Hobbs AJ, Lin J, Ida T, Akaike T.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 592 ページ: 2140-2152
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13090.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Reactive sulfur species (RSS) mediate sulfur respiration in mitochondria and redox signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: 第 7 回 IRG(Inflammation and ReGeneration)Meeting（東京）
  • 招待講演
• [学会発表] Cysteine persulfide synthases mediate sulfur respiration and energy metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: The Kick-off Symposium of Advanced Graduate Program for Future Medicine and Health Care（仙台）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemical biology of reactive sulfur species and its metabolome analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: 2018 Annual Medical Technology Conference 3rd Annual Conference New Frontiers in Mass Spectrometry Clinical and Biomedical Applications（タイ）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアのイオウ呼吸とイオウストレス (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 山形分子生物研究会（山形）
  • 招待講演
• [学会発表] 新しいエネルギー代謝機構：イオウ呼吸の発見と生理機能解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 平成30年度東北大学医学系病理同窓会特別公演（仙台）
  • 招待講演
• [学会発表] Translation-coupled persulfide synthases (PERSs) involved critically in sulfur respiration and energy metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: 10th Internatinal Conference on the Biology, Chemistry and Therapeutic Applications of Nitric Oxide（イギリス）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Persulfide synthase coupled with translation mediates sulfur respiration in mammals (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: KCL Redox Biology & Medicine Symposium（イギリス）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Sulfur respiration as a target for mitochondrial disease (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 7 SEAS PROJECT Research meeting 2018（東京）
  • 招待講演
• [学会発表] イオウ呼吸：レドックス研究の新たなパラダイム (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: Free Radical Summer School 2018（群馬）
  • 招待講演
• [学会発表] Cysteine persulfide synthases coupled with translation mediate sulfur respiration and redox signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: The 43rd FEBS Congress（トルコ）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cysteinyl-tRNA synthetase (CARS) controls endogenous hydropersulfide production and mitochondrial respiration （ (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: The 19th biennial meeting for the Society for Free Radical Research International (SFRRI)（ポルトガル）
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 活性イオウ分子によるエネルギー代謝制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村 明、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 総ページ数: 6 (Vol. 43, 7-12)
  • 出版者: 基礎老化研究
• [図書] 活性イオウ分子：システインパースルフィドの新規生合成経路の発見とその生理機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 明、赤池孝章
  • 総ページ数: 2 (Vol.56 No.8, 518-519)
  • 出版者: 化学と生物
• [図書] ポリスルフィド化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 明、井田智章、赤池孝章
  • 総ページ数: 2 (Vol.69 No.5, 448-449)
  • 出版者: 生体の科学
• [図書] SH(ポリスルフィド)の酸化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 明、井田智章、赤池孝章
  • 総ページ数: 2 (Vol.69 No.5, 446-447)
  • 出版者: 生体の科学
• [図書] 哺乳類におけるイオウ呼吸の発見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 明、赤池孝章
  • 総ページ数: 2 (Vol.267 No.7, 532-533)
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科環境医学分野ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/