Hippoシグナル経路による細胞競合機構とその破綻病態

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 細胞競合：細胞社会を支える適者生存システム
• 研究課題/領域番号: 26114005
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 鈴木 聡 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (10311565)
• 研究分担者: 仁科 博史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60212122)
• 研究期間 (年度): 2014-06-27 – 2019-03-31
• キーワード: 細胞競合 / Hippo経路

研究実績の概要

Hippoシグナル伝達系は下流の転写共役因子YAPをリン酸化し、YAPの細胞増殖作用を負に制御することで、器官サイズや発がんを制御する。近年、ショウジョウバエにおいて、適応度の高い細胞が低い細胞を排除する細胞競合現象に、Hippo-YAPシグナル系が関与することが明らかとなった。しかしながら、哺乳動物Hippo-YAPシグナル系の細胞競合における役割については不明な点が多い。
本研究初年度は、ドキシサイクリン(DOX)依存的にYAP(5SA)、Ras(G12V)やv-Srcを発現するMDCKIIを樹立し、これらを赤色色素ラベル後、親株MDCKIIと1：50で混合培養したところ（対照群は、それぞれの細胞のみ）、DOX処理後24hrにおいて、YAP(5SA), Ras(G12V)やv-Srcの細胞の上方突出割合は上昇した。
また個体レベルにおける細胞競合を検討するために、HTVi法でYAP(5SA)cDNAを静注してモザイク状にいれると、活性化YAPを発現する肝細胞が消失することを見出した。また野生型マウスやYAPが活性化したマウスをYFPでラベルするための交配も完了した。このように、細胞競合の解析は着実に進んでいる。
また、扁平なメダカ変異体の解析から、YAPが細胞張力や組織張力の制御に関与して、組織の構築や配置に必須の役割を果たすことを見出した。細胞競合との関連は今後の課題であるが、「適応度」の差を感知機構の解明に貢献する可能性がある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画していた実験は概ねこなしている。また、Hippo-YAP経路は、哺乳動物培養細胞においても細胞競合の関与することを示唆する結果であり、当初計画はほぼ満たされたと考える。これらのことから本研究課題は、ほぼ計画通りに進行しているものと思われる。

今後の研究の推進方策

In vitroでは、MDCK細胞の実験系を用いて、YAPのどの領域があるいはどの転写因子が細胞競合に必要を明らかにし、細胞競合に関与する下流の遺伝子の同定に進む。さらにMDCKのみならずケラチノサイトなど他の細胞における細胞競合もin vitroで解析する。
In vivoでは、肝臓における細胞競合の更なる解析の他に、皮膚移植時の細胞競合の有無時空間的に解析する。
また、YAPを欠失するメダカ変異体では細胞および組織の張力低下が観察されたので、マウスにおいても同様の実験を推進し、張力変化が来す細胞競合変化についても検討する。

研究成果

• [雑誌論文] The AURKA/TPX2 axis drives colon tumorigenesis cooperatively with MYC. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sheridan P, Niida A, Sawada G, Uchi R, Mizuno H, Kurashige J, Sugimachi K, Sasaki S, Shimada Y, Hase K, Kusunoki M, Kudo S, Watanabe M, Yamada K, Sugihara K, Yamamoto H, Suzuki A, Doki Y, Miyano S, Mori M, Mimori K
  • 雑誌名: Ann. Oncol. 巻: 26(5) ページ: 935-42
  • DOI: 10.1093/annonc/mdv034
  • 査読あり
• [雑誌論文] YAP is essential for tissue tension to ensure vertebrate 3D body shape. (2015)
  • 著者名/発表者名: Porazinski S, Wang H1, Asaoka Y, Behrndt M, Miyamoto T, Morita H, Hata S, Sasaki T, Krens SF, Osada Y, Asaka S, Momoi A, Linton S, Miesfeld JB, Link BA, Senga T, Castillo-Morales A, Urrutia AO, Shimizu N, Nagase H, Matsuura S, Bagby S, Kondoh H, Nishina H, Heisenberg CP, Furutani-Seiki M
  • 雑誌名: Nature 巻: 0 ページ: in press
  • DOI: 10.1038/nature14215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pten deletion in RIP-Cre neurons protects against type 2 diabetes by activating the anti-inflammatory reflex (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Opland D, Tsai S, Luk CT, Schroer SA, Allison MB, Elia AJ, Furlonger C, Suzuki A, Paige CJ, Mak TW, Winer DA, Myers MG Jr, Woo M.
  • 雑誌名: Nat. Med. 巻: 20(5) ページ: 484-92
  • DOI: 10.1038/nm.3527
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Unified Nomenclature and Amino Acid Numbering for Human PTEN (2014)
  • 著者名/発表者名: Pulido R, Baker SJ, Barata JT,Carracedo A, Cid VJ, Chin-Sang ID, Dave V, den Hertog J, Jiang X, Lee SR, Losche M, Malaney P, Matias-Guiu X, Molina M, Pandolfi PP et al.
  • 雑誌名: Sci Signal. 巻: 7(332) Pe15 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1126/scisignal.2005560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleolar Stress Induces Ubiquitination-Independent Proteasomal Degradation of PICT1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Maehama T, Kawahara K, Nishio M, Suzuki A, Hanada K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289(30) ページ: 20802-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contributions of hepatocytes and bile ductular cells in ductular reactions and remodeling of the biliary system after chronic liver injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagahama Y, Sone M, Chen X, Okada Y, Yamamoto M, Xin B, Matsuo Y, Komatsu M, Suzuki A, Enomoto K, Nishikawa Y
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 184(11) ページ: 3001-12
  • DOI: 10.1016/j.ajpath
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leptin improves fatty liver independently of insulin sensitization and appetite suppression in hepatocytespecific Pten-deficient mice with insulin hypersensitivity (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Kataoka S, Ebihara K, Aizawa-Abe M, Nishio M, Kusakabe T, Yamamoto Y, Aotani D, Sakai T, Zhao M, Ebihara C, Gumbilai VM, Hosoda K, Suzuki A, Nakao K.
  • 雑誌名: Horm. Metabolic. Res. 巻: 47(3) ページ: 168-75
  • DOI: 10.1055/s-0034-1395531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abrogation of protein phosphatase 6 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Momoi Y, Tanuma N, Kishimoto A, Ogoh H, Kato H, Suzuki M, Sakamoto Y, Inoue Y, Nomura M, Kiyonar H, Sakayori M, Fukamachi K, Kakugawa Y, Yamashita Y, Ito S, Sato I, Suzuki A, Nishio M, Suganuma M, Watanabe T, Shima H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: Dec 8 ページ: 398
  • DOI: 10.1038/onc
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Hippo pathway controls a switch between retinal progenitor cell proliferation and photoreceptor cell differentiation in zebrafish. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asaoka Y, Hata S, Namae M, Furutani-Seiki M, Nishina H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 ページ: e97365
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0097365
  • 査読あり
• [雑誌論文] The PDZ-binding motif of Yes-associated protein is required for its co-activation of TEAD-mediated CTGF transcription and oncogenic cell transforming activity (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimomura T, Miyamura N, Hata S, Miura R, Hirayama J, Nishina H
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 443 ページ: 917-923
  • DOI: 10.1016/j.bbrc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening with a novel cell-based assay for TAZ activators identifies a compound that enhances myogenesis in C2C12 cells and facilitates muscle repair in the muscle injury model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yang Z, Nakagawa K, Sarkar A, Maruyama J, Iwasa H, Bao Y, Ishigami-Yuasa M, Ito S, Kagechika H, Hata S, Nishina H, Abe S, Kitagawa M, Hata Y.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 ページ: 1607-1621
  • DOI: 10.1128/MCB.01346-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of autotaxin, a lysophosphatidic acid-producing enzyme, enhances cardia bifida induced by hypo-sphingosine-1- phosphate signaling in zebrafish embryo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakanaga K, Hama K, Kano K, Sato T, Yukiura H, Inoue A, Saigusa D, Tokuyama H, Tomioka Y, Nishina H, Kawahara A, Aoki J
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 155 ページ: 235-241
  • DOI: 10.1093/jb/mvt114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Status and prospects of liver cirrhosis treatment by using bone marrow-derived cells and mesenchymal cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Terai S, Takami T, Yamamoto N, Fujisawa K, Ishikawa T, Urata Y, Tanimoto H, Iwamoto T, Mizunaga Y, Matsuda T, Oono T, Marumoto M, Burganova G, Fernando Quintanilha L, Hidaka I, Marumoto Y, Saeki I, Uchida K, Yamasaki T, Tani K, Taura Y, Fujii Y, Nishina H, Okita K, Sakaida I.
  • 雑誌名: Tissue Engineering Part B 巻: 20 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1089/ten.
  • 査読あり
• [雑誌論文] がんと脂質－PTEN/PI3Kシグナルと発がん (2014)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、鈴木聡
  • 雑誌名: THE LIPID 巻: 25(4) ページ: 63-69
• [雑誌論文] Hippo経路と腫瘍－Hippo経路変異によるがんモデルマウス－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤裕樹、西尾美希、杉町圭史、三森功士、鈴木 聡
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 251(5) ページ: 428-435
• [雑誌論文] 肝臓形成および肝がんにおけるHippo-YAPシグナル経路の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 千葉 恭敬、仁科 博史
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 251 ページ: 405-409
• [雑誌論文] 器官サイズを調節する転写共役因子YAPの活性制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 畠 星治、堅田 利明、仁科 博史
  • 雑誌名: 生化学 巻: 86 ページ: 464-468
• [学会発表] Mob1a/1b control cell differentiation and cancer suppression in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Suzuki
  • 学会等名: 熊本大学医学部大学院セミナー
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-01-21 – 2015-01-21
• [学会発表] リボゾームRNAの制御によるHippo経路エフェクターYAP⁄TAZの活性化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 日笠 弘基, 鈴木 聡
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-27 – 2014-11-27
• [学会発表] がん原遺伝子産物YAP依存的肝細胞消失を誘導する新規マウスモデルの確立 (2014)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜]
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Nucleolar stress induces ubiqutination-independent proteasomal degradation of PICT1 protein (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Koichi Kawahara, Akira Suzuki
  • 学会等名: 11th International Conference on Protein Phosphatase
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-11-12 – 2014-11-12
• [学会発表] Loss of Mob1a⁄1b in the liver shows immature cholangiocellular hyperplasia and liver carcinomas in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Miki Nishio, Kazuo Shinya, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 24rd Hot Spring Harbor International Symposium, Recent Advances in immunology and Inflammation 2014
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-11-08 – 2014-11-08
• [学会発表] MOB1A⁄B control lung morphogenesis and maintenance of cancer-initiation stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ostubo, Miki Nishio, Yoichi Nakanishi, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 24rd Hot Spring Harbor International Symposium, Recent Advances in immunology and Inflammation 2014
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-11-08 – 2014-11-08
• [学会発表] MOB1による肺の形態形成と腫瘍発症制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大坪孝平, 西尾美希, 中西洋一, 鈴木 聡
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-18 – 2014-10-18
• [学会発表] 生体イメージング技術による核小体ストレス応答の制御基盤の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一, 堀口史人, 上条陽平, 山本雅達, 新里能成, 南謙太朗, ｴﾌ･ｴﾑ ﾓｲﾇﾃﾞｨﾝ, 有馬一成, 西尾美希, 佐々木雅人, 前濱朝彦, 鈴木 聡, 古川龍彦
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-16 – 2014-10-16
• [学会発表] 成体マウス肝臓においてモザイク状のHippoシグナル伝達系破綻は細胞排除を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Function of cancer suppressor genes MOB1A⁄1B in the uterus (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoko To, Hironori Tashiro, Miki Nishio, Tohru Kiyono, Hidetaka Katabuchi, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-27 – 2014-09-27
• [学会発表] Mob1a⁄1b control cell differentiation and cancer suppression in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akira Suzuki, Miki Nishio, Yoko Toh, Kohei Ohtsubo
  • 学会等名: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association ~Symposium~
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-26
• [学会発表] Function of MOB1A⁄1B in murine liver (2014)
  • 著者名/発表者名: Miki Nishio, Jia Wang, Yuji Nishikawa, Koshi Mimori, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-26
• [学会発表] Hippo経路による生体制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 聡
  • 学会等名: 第32回耳鼻咽喉科ニューロサイエンス研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] 器官サイズを制御する転写共役因子YAPの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第23回日本Cell Death学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-18 – 2014-07-19
• [図書] INNOVATIVE MEDICINE (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishio M, Goto H, Suzuki M, Fujimoto A, Mimori K, Suzuki A
  • 総ページ数: in press
  • 出版者: Springer