計画研究
ショウジョウバエにおいてHippo経路分子が細胞競合の重要な制御分子の1つとされているが、哺乳類の細胞競合に関わる遺伝子群はほとんど不明である。これまで我々は、哺乳類細胞競合現象の可視化を行い、in vitroの細胞通常培養条件下では、YAP過剰発現細胞は隣接した正常細胞に対して敗者となり頂端側に排除されることを報告した。また本排除現象は隣接細胞の状態によって勝者に変わりうることも見出した。次に平成29年度には、in vivoモザイク解析を行うことで、donor肝細胞がrecipient肝の障害の有無によってYAP活性化依存的に勝者にも敗者にも変わりうることを見出した。すなわち、肝障害の無い時はYAP活性化肝細胞は勝者として振る舞い増殖する一方、障害時にはYAP活性化肝細胞は敗者として類洞側に排除されクッパー細胞により貪食されることを見出した。通常二次元培養下では、YAP過剰発現細胞は細胞接着能が低下している。一方、野生型細胞はディッシュへの接着能がより高く扁平化して、YAP過剰発現細胞の下に潜り込んでこれを力で押し上げ、足場依存性の高い増殖能を示して野生型細胞が勝者となった。一方、YAP過剰発現細胞は、それ自身の足場非依存性の細胞増殖能は野生型より高いために、接着性が弱いベトリディッシュやPolyHEMAコートディッシュではYAP過剰発現細胞が勝者となった。また平成29年度のマイクロアレイ解析から、YAP活性化皮膚上皮細胞の接着能低下はfibronectinや17型コラーゲンなどの発現低下であることが考えられた。これらのことから、野生型細胞でみられる足場(接着性)依存性の増殖能力と、活性化型YAPにみられる足場非依存性増殖能力のバランスで、うける外力が変化し、競合転換現象が起きる可能性が高いと考えられた。
2: おおむね順調に進展している
上記のように、我々は (1)哺乳類細胞競合現象の可視化を終えたこと、(2)「適応度」差の機構の一端を明らかにしたこと、(3)移植時に、donor細胞のYAPの活性化の程度と、receipient細胞の状態によって、移植効率が変化するなどの生理的意義づけを見つけていることなどから、現在までほぼ順調に研究が推移していると思われる。
今後は、(1)in vitroの細胞排除時に生じる物理的力(張力や圧力)のFRETプローブを用いた可視化。(2)YAP活性化障害肝細胞を敗者に誘導する排除シグナルの解明。(3)細胞環境の差やYAP過剰発現の差によるIntegrin-FAKシグナルの強度等の生化学的解析。(4)細胞接着の差や周辺からの力による、YAP過剰発現皮膚片の移植効率変化の解明、などを行い、さらなる業績の輩出を狙う。
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すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (20件) (うち国際共著 3件、 査読あり 16件) 学会発表 (51件) (うち国際学会 15件)
GENES TO CELLS
巻: 22(1) ページ: 6-31
10.1111/gtc.12461.
MOLECULAR PSYCHIATRY
巻: - ページ: -
10.1038/mp.2016.261
JCI INSIGHT
巻: 2(1) ページ: e89462
10.1172/jci.insight.89462.
CANCER SCIENCE
10.1111/cas.13187
ONCOGENE
巻: 36(29) ページ: 4201-4211
10.1038/onc.2017.58.
ONCOLOGY
巻: 93(1) ページ: 67-74
10.1159/000463390.
CANCER
巻: 9(10) ページ: E143
10.3390/cancers9100143.
ANTICANCER RESEARCH
巻: 37(7) ページ: 3885-3890
10.21873/anticanres.11769
ONCOTARGET
巻: 8(64) ページ: 107666-107677
10.18632/oncotarget.22587
NATURE COMMUNICATIONS
巻: 8 ページ: 16017
10.1038/ncomms16017.
Scientific Reports
巻: 7 ページ: 7348
10.1038/s41598-017-07845-x.
Nature Communications
巻: 8 ページ: 1246
10.1038/s41467-017-01255-3.
J. Virology
巻: e02413 ページ: 16
Journal of Receptors and Signal Transduction
巻: 37 ページ: 401-408
10.1080/10799893.2017.1298130
Molecular Cancer Research
巻: 10 ページ: 1158/1541-7786
10.1158/1541-7786.MCR-17-0382
Develop. Growth Differ
巻: 59 ページ: 52-58
10.1111/dgd.12338
ファルマシア
巻: 53(12) ページ: 1182-1186
肝細胞研究会ホームページ:研究交流
臨床免疫・アレルギー科
巻: 68(5) ページ: 550-555
academist Journal