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細胞競合では、競合の勝者となる細胞は、隣接細胞の適応度の相対的な低さを感知してこれを敗者細胞として認識し、自身あるいは敗者細胞の細胞内シグナル伝達経路を制御して、敗者細胞の細胞死や細胞層からの離脱を誘導すると考えられる。最近の研究により、これら一連の過程に細胞間接着が重要な役割を果たすことが示唆されている。しかし、細胞競合に関わる細胞間接着分子の実態やその作用機構はほとんど解明されていない。本研究では、哺乳類培養細胞競合モデルを用い、生化学的・分子生物学的手法により、細胞競合に関与する未知の細胞間接着分子を網羅的に単離・同定する。また、同定した新規接着分子群、並びに申請者が以前に見出した細胞間接着分子ネクチンやNeclを含む既知の細胞接着分子群の細胞競合における機能と作用機構を解析する。さらに、これらの細胞間接着分子群のノックアウトマウスの解析などを通じ、細胞競合の生体レベルでの解析を行う。
最終年度は、ネクチンの裏打ちタンパク質アファディン遺伝子欠損上皮細胞株を、細胞間接着装置に関する異常細胞のモデルとして解析を行い、上皮細胞の細胞間接着装置のアドヘレンスジャンクション（AJ）においてカドヘリン-カテニン系の局在は正常であるが、アクトミオシン束（AM束）の局在が異常であることを見出した。その機構として、アファディンは、αE-カテニンに結合してαE-カテニンのアクチン線維結合能を上げ、AJでの適切なAM束の形成を制御することを明らかにした。また、このアファディン遺伝子欠損細胞を野生型の正常細胞と混合培養したところ、野生型細胞に囲まれたアファディン遺伝子欠損細胞では、野生型細胞と同様に細胞間接着が正常に保たれていた。これらの結果から、細胞競合におけるアファディンの機能と作用機構が明らかになった。
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