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2017 年度 実績報告書

正常上皮細胞と変異細胞間に生じる細胞競合の分子メカニズムの解明

計画研究

研究領域細胞競合:細胞社会を支える適者生存システム
研究課題/領域番号 26114008
研究機関北海道大学

研究代表者

藤田 恭之  北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (50580974)

研究分担者 伊藤 俊樹  神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 教授 (30313092)
研究期間 (年度) 2014-07-10 – 2019-03-31
キーワード細胞競合
研究実績の概要

本研究は新学術領域班において、正常上皮細胞と変異細胞間に生じる細胞競合の分子メカニズムの解明を担当し、異なる細胞間の境界で特異的に機能する分子群を様々な手法にて同定・解析することを大きな目的としている。さらに、細胞競合マウスモデルシステムを用いて、スクリーニングで同定された分子の機能を解析することを目指している。特に、本研究では正常上皮細胞に隣接する変異細胞側に生じる細胞非自律的な変化に焦点を当てて解析を進めている。平成29年度は以下の2つの研究プロジェクトについて大きく研究が進展し、論文として発表することができた。
1)正常上皮細胞とp53変異細胞感に生じる細胞競合:正常上皮細胞層にp53変異(R175H or R273H)が生じると変異細胞はネクロプトーシスによって細胞死を起こし、上皮層の基底層側に排除されることが分かった。さらに、Ras変異細胞層にp53変異が生じるとネクロプトーシスは起こらないことから、がん原性変異の生じる順番が細胞競合の発生頻度に影響を与えることが分かった。
2)肥満によって細胞競合によるRasV12変異細胞の排除が抑制:高脂肪食を与えて肥満体になったマウスの腸管と膵臓においては、RasV12変異細胞の上皮層からの排除が抑制されることを示した。さらに、抗炎症剤を投与すると変異細胞の排除が促進されたことから、肥満による炎症の誘起がその一因となっていることが分かった。このデータは環境要因が細胞競合に大きな影響を与えうることを示している。
これらの研究成果は、それぞれCell Reports誌に掲載された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究では、正常上皮細胞に囲まれた変異細胞内において生じる細胞非自律的な変化の解明を目指すものである。これまでに研究は当初の計画を越え、順調に進展している。平成26年度にEPLINとVASPという二つの重要な制御因子を同定し、それぞれについて論文で発表した(Anton et al., 2014, JCS; Ohoka et al., 2015, JCS)。さらに、平成27年度は、エンドサイトーシスと代謝変化という二つの細胞プロセスが細胞競合に関与することを突き止め、それぞれ一流誌に論文がアクセプロされた(Saitoh et al., PNAS, 2017; Kon et al., Nature Cell Biology)。さらに、スクリーニングによって複数の分子の同定に成功した。さらに、平成28年度には、がん遺伝子の変異の重ね合わせによって細胞競合現象が大きく影響を受けることや、環境要因が細胞競合現象に大きなインパクトを与えうるという、新たな概念を次々と提示することに成功した(Watanabe et al., Cell Reports, 2018; Sasaki et al., Cell Reports, 2018)。このように、研究は順調に進展しており、今後の研究のさらなる発展が大いに期待できる。

今後の研究の推進方策

平成30年度は、最近明らかになったcalcium waveと細胞の排除との機能的関連について、より詳細に調べていく予定である。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 4件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 7件、 招待講演 7件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Oxford University/London Centre for Nanotechnology/University College London(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      Oxford University/London Centre for Nanotechnology/University College London
  • [国際共同研究] Grenoble University(フランス)

    • 国名
      フランス
    • 外国機関名
      Grenoble University
  • [雑誌論文] The paxillin-plectin-EPLIN complex promotes apical elimination of RasV12-transformed cells by modulating HDAC6-regulated tubulin acetylation2018

    • 著者名/発表者名
      Kasai Nobuhiro、Kadeer Ailijiang、Kajita Mihoko、Saitoh Sayaka、Ishikawa Susumu、Maruyama Takeshi、Fujita Yasuyuki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 ページ: 2097

    • DOI

      10.1038/s41598-018-20146-1

  • [雑誌論文] Rab5-regulated endocytosis plays a crucial role in apical extrusion of transformed cells2017

    • 著者名/発表者名
      Saitoh Sayaka、Maruyama Takeshi、Yako Yuta、Kajita Mihoko、Fujioka Yoichiro、Ohba Yusuke、Kasai Nobuhiro、Sugama Natsu、Kon Shunsuke、Ishikawa Susumu、Hayashi Takashi、Yamazaki Tomohiro、Tada Masazumi、Fujita Yasuyuki
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 114 ページ: E2327~E2336

    • DOI

      10.1073/pnas.1602349114

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cell competition with normal epithelial cells promotes apical extrusion of transformed cells through metabolic?changes2017

    • 著者名/発表者名
      Kon Shunsuke、...、Fujita Yasuyuki
    • 雑誌名

      Nature Cell Biology

      巻: 19 ページ: 530~541

    • DOI

      10.1038/ncb3509

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cell competition in mammals ? novel homeostatic machinery for embryonic development and cancer prevention2017

    • 著者名/発表者名
      Maruyama Takeshi、Fujita Yasuyuki
    • 雑誌名

      Current Opinion in Cell Biology

      巻: 48 ページ: 106~112

    • DOI

      10.1016/j.ceb.2017.06.007

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Local cellular neighborhood controls proliferation in cell competition2017

    • 著者名/発表者名
      Bove Anna、Gradeci Daniel、Fujita Yasuyuki、Banerjee Shiladitya、Charras Guillaume、Lowe Alan R.
    • 雑誌名

      Molecular Biology of the Cell

      巻: 28 ページ: 3215~3228

    • DOI

      10.1091/mbc.E17-06-0368

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Cell competition between normal and transformed epithelial cells2017

    • 著者名/発表者名
      Yasuyuki Fujita
    • 学会等名
      The 15th Stem Cell Research Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 細胞競合を利用した新規がん予防的治療薬の開発2017

    • 著者名/発表者名
      藤田 恭之
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第12回年会
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Cell competition between Normal and Transformed Epithelial Cells2017

    • 著者名/発表者名
      Yasuyuki Fujita
    • 学会等名
      24th Asia Pacific Cancer Conference (APCC2017)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 細胞競合とワールブルグ効果2017

    • 著者名/発表者名
      藤田 恭之
    • 学会等名
      第42回 日本医用マススペクトル学会年会
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Cell competition: Cancer-host network in carcinogenesis 細胞競合:発がんにおけるがんー宿主ネットワーク2017

    • 著者名/発表者名
      藤田 恭之
    • 学会等名
      第76回日本癌学会学術総会
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Cell competition between normal and transformed epithelial cells in mammals2017

    • 著者名/発表者名
      Yasuyuki Fujita
    • 学会等名
      CHAMPALIMAUD RESEARCH SYMPOSIUM 2017
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 細胞競合の分子機構と生理的意義:どこまでわかって何がわからないのか2017

    • 著者名/発表者名
      藤田 恭之
    • 学会等名
      2017年度 生命科学系学会合同年次大会
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] 北海道大学 遺伝子病制御研究所 分子腫瘍分野

    • URL

      http://www.igm.hokudai.ac.jp/oncology/index.html

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公開日: 2019-12-27  

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