ステムセルエイジングのエピジェネティクスとストレスシグナル

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: ステムセルエイジングから解明する疾患原理
• 研究課題/領域番号: 26115002
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩間 厚志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70244126)
• 研究分担者: 石川 冬木 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (30184493)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: ステムセルエイジング / 造血幹細胞 / 加齢 / エピジェネティクス

研究実績の概要

加齢造血幹細胞のエピゲノム特性解析を継続して行った。若齢（10週）と加齢（20ヶ月）マウスの造血幹細胞 (Y_HSC, A_HSC) と多能性前駆細胞 (MPP1-4) を用いて、オープンクロマチン領域解析 (Assay for Transposase-Accessible Chromatin Sequencing：ATAC-seq) を行った結果、加齢造血幹細胞においては、造血幹細胞特異的な転写因子群（HoxA9, ERGなど）の結合配列を有するクロマチン領域が閉鎖傾向にあること、酸化・親電子性ストレスで活性化する転写因子NRF2の結合配列を有するクロマチン領域が開放状態にあり、NRF2の標的遺伝子の発現も上昇傾向にあることを見出した。これらの知見は、加齢に伴い幹細胞性が低下するとともに、より酸化・親電子性ストレスに曝露されていることを示しており、加齢造血幹細胞の機能低下の一因と考えられる。一方で、リンパ球に分化指向性を持つ多能性前駆細胞MPP4において、ETSとIRFファミリー転写因子の結合配列を有するクロマチン領域が有意に開放状態にあることが明らかとなり、協調して骨髄球分化誘導に関わるこれらの転写因子の活性化が、加齢造血幹細胞におけるリンパ球の産生能の低下に関わる可能性がある。
また、加齢造血幹細胞 (Aged) を、骨髄ニッチを障害することなく前処置なしで若齢マウスに移植したところ、若齢骨髄ニッチに生着した加齢造血幹細胞 (Aged/Y) の遺伝子発現プロファイルが、大幅に若齢造血幹細胞 (Young) 様に回復することを見出した。この知見は、加齢造血幹細胞の遺伝子発現変化が加齢に伴うニッチ変化に強く依存することを示している。
以上の知見を基盤に、今後も造血幹細胞エイジングを規定するエピジェネティック機構の統合的な理解を目指していきたい。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ミネソタ大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ミネソタ大学
• [国際共同研究] メルボルン大学(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: メルボルン大学
• [国際共同研究] 内モンゴル大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 内モンゴル大学
• [雑誌論文] The chromatin binding protein Phf6 restricts the self-renewal of hematopoietic stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Sroczynska P, Kato Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Rizq O, Takayama N, Saraya A, Mizuno S, Sugiyama F, Takahashi S, Matsuzaki Y, Christensen J, Helin K, and Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1182/blood.2019000468.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bcor insufficiency promotes initiation and progression of myelodysplastic syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tara S, Isshiki Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Aoyama K, Tanaka T, Shinoda D, Koide S, Saraya A, Miyagi S, Manabe I, Matsui H, Koseki H, Bardwell VJ, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 132 ページ: 2470-2483
  • DOI: 10.1182/blood-2018-01-827964.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ezh1 targets bivalent developmental regulator genes to maintain self-renewing stem cells in Ezh2-insufficient myelodysplastic syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoyama K, Oshima M, Koide S, Suzuki E, Mochizuki-Kashio M, Kato Y, Tara S, Shinoda D, Hiura N, Nakajima-Takagi Y, Sashida G, and Iwama A.
  • 雑誌名: iScience 巻: 9 ページ: 161-174
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.10.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezh2 loss promotes transformation of early T cell precursors by propagating pathogenic DNA hyper-methylation at T-cell developmental regulator genes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang C, Oshima M, Sato D, Matsui H, Kubota S, Aoyama K, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Matsubayashi J, Mochizuki-Kashio M, Nakano-Yokomizo T, Bai J, Nagao T, Kanai A, Iwama A, and Sashida G.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 128 ページ: 3872-3886
  • DOI: 10.1172/JCI94645.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hematopoietic insults damage bone marrow niche by activating p53 in vascular endothelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Si S, Nakajima-Takagi Y, Iga, T, Tsuji M, Hou L, Oshima M, Koide S, Saraya A, Yamazaki S, Takubo K, Kubota Y, Minamino T, and Iwama A.
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 63 ページ: 41-51
  • DOI: 0.1016/j.exphem.2018.04.006.
  • 査読あり
• [学会発表] UTX insufficiency in the pathogenesis of multiple myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: 2019 US-Japan Symposium on Normal/Malignant Hematopoiesis and Novel Therapies for Hematologic Malignancies
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PRC1.1, a variant polycomb repressive complex 1 in normal and malignant hematopoiesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: 9th Biennial Workshop on the Clinical Translation of Epigenetics in Cancer Therapy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞の加齢変化を規定するエピゲノム特性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 第65回日本実験動物学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞のエイジングと加齢関連腫瘍 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 帝京大学アジア国際感染制御研究所創設5周年記念国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PRC1.1, a variant polycomb repressive complex 1 in normal and malignant hematopoiesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: McCulloch & Till Lecture Award, The 47th Annual Scientific Meeting, International Society for Experimental Hematology
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] ステムセルエイジング領域HP
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/molmed/stemcellaging/index.html