計画研究
組織は加齢とともに機能低下を伴う典型的な加齢変化を示すと同時に、癌の発症頻度も増加する。毛包は典型的な幹細胞システムを形成しており、幹細胞とニッチの相互作用によりその恒常性を維持している。白髪は脱毛と並んで最も典型的で一般的な老化形質の一つである。申請者らは2002年に黒髪のもとになる色素幹細胞をはじめて同定し、加齢やゲノムストレスによりその維持が不完全となり白髪を発症することを明らかにした。色素幹細胞は、放射線照射などのゲノムストレスや加齢によって、幹細胞が自己複製しなくなって枯渇するのに対して、DMBAや紫外線などの皮膚発癌促進性のゲノムストレスに対しては異なる挙動を示し、むしろ自己複製が促進することを見出した。そこで、まずゲノムストレスの質の違いに対応して、色素幹細胞において特異的な変化や運命転換等が起こるのかどうか、生理的な加齢変化（ステムセルエイジング）と比較しながら解析をすすめた。これまでに色素幹細胞と隣接する毛包幹細胞がニッチ細胞としての役割を果たすことを明らかにしており、毛包幹細胞における白毛化かメラノーマかの運命の振り分けとの関係性について検証した。加齢または放射線によってニッチである毛包幹細胞においてCOL17A1の発現が減少すること、これを模倣して毛包幹細胞においてCOL17A1を欠損させたマウスを作製すると早発性の白毛化を誘導した。次に発癌誘発性のストレスによって毛包幹細胞において誘導されるニッチ因子について探索を行い、色素幹細胞の運命を大きく左右するニッチ因子の候補が得られた。そこで、毛包幹細胞特異的に欠損させたり過剰発現するマウスの解析をすすめた。その結果、幹細胞が組織を老化させるか癌化へと導くか、いずれかの運命を決定する上で重要な役割を果たしており、ストレス誘発性のニッチ因子によって白髪かメラノーマ発生かの運命が分かれることが明らかになった。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Nature
巻: 印刷中 ページ: 印刷中
10.1038/s41586-019-1085-7
Communiations Biology
巻: 2 ページ: 37
10.1038/s42003-018-0279-0.
Biochemical and Biophysical Research Communications
巻: 501 ページ: 893,897
10.1016/j.bbrc.2018.05.071
http://www.tmd.ac.jp/mri/section/pathophysiology/scb/index.html
http://www.tmd.ac.jp/mri/scm/index.html
