血管ニッチによって制御されるステムセルエイジングと加齢関連疾患発症機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: ステムセルエイジングから解明する疾患原理
• 研究課題/領域番号: 26115008
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 南野 徹 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90328063)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 老化

研究実績の概要

組織幹細胞維持における血管のニッチ細胞としての重要性は、骨髄や筋、神経組織などをはじめとして様々な臓器・組織において明らかにされつつある。しかしながら、血管ニッチのエイジングの詳細や、それが幹細胞に与えるインパクトについてはほとんど解析されていない。そこで本研究では、骨格筋、心筋組織、骨髄を主要な解析対象とし、加齢をはじめとする老化促進ストレスによる血管ニッチの形質変化を、ステムセルエイジングとの関連において検証する。まず、加齢や病的老化を促進するストレス（放射線障害や過栄養など）による血管ニッチ細胞の機能的変化を詳細に観察するとともに、トランスクリプトームやメタボローム解析、質量分析顕微鏡により解析を行う。また、Cre-loxPシステムを用いて、血管特異的にp53を活性化可能なマウスモデルを確立し、p53依存性細胞老化シグナルの活性化に伴う血管ニッチの形質変化が、どのように組織幹細胞の動態や機能に影響を及ぼし、臓器機能障害を引き起こすのかについて検証する。さらに、加齢マウスや早老マウスモデル、放射線障害や過栄養ストレスを負荷したマウスにおいて、血管特異的にp53を欠損させることにより、血管ニッチを介した組織幹細胞のエイジングと疾患発症におけるp53の関与を検証する。これらのモデルの比較検討を通して、血管ニッチにおけるp53老化シグナルの責任標的分子の同定も試みる。
平成26年度には、血管特異的にp53活性を制御できるマウスモデルを作製し、その表現系について解析した。その結果、血管内皮細胞のp53活性化は、内皮由来のNO産生の低下を誘導することによって骨格筋のミトコンドリア生合成の低下をもたらし、全身のエネルギー代謝に影響を及ぼすことが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

血管特異的にp53活性を制御できるマウスモデルを作製し、その表現系について新たな知見が得られたことから、おおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

今後は、p53依存性細胞老化シグナルの活性化に伴う血管ニッチの形質変化が、どのように組織幹細胞の動態や機能に影響を及ぼし、臓器機能障害を引き起こすのかについて検証する。さらに、加齢マウスや早老マウスモデル、放射線障害や過栄養ストレスを負荷したマウスにおいて、血管特異的にp53を欠損させることにより、血管ニッチを介した組織幹細胞のエイジングと疾患発症におけるp53の関与を検証する。

研究成果

• [雑誌論文] Liver congestion in heart failure contributes to inappropriately increased serum hepcidin despite anemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohno Y, Hanawa H, Jiao S, Hayashi Y, Yoshida K, Suzuki T, Kashimura T, Obata H, Tanaka K, Watanabe T, Minamino T.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 巻: 235 ページ: 69-79
  • DOI: 10.1620/tjem.235.69.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological Role of Adipose Tissue Dysfunction in Cardio-Metabolic Disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu I, Yoshida Y, Minamino T.
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Electrocardiographic abnormalities and risk of developing cardiac events in extracardiac sarcoidosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagao S, Watanabe H, Sobue Y, Kodama M, Tanaka J, Tanabe N, Suzuki E, Narita I, Watanabe E, Aizawa Y, Minamino T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 189 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.03.175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complement C1q-induced activation of β-catenin signalling causes hypertensive arterial remodelling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumida T, Naito AT, Nomura S, Nakagawa A, Higo T, Hashimoto A, Okada K, Sakai T, Ito M, Yamaguchi T, Oka T, Akazawa H, Lee JK, Minamino T, Offermanns S, Noda T, Botto M, Kobayashi Y, Morita H, Manabe I, Nagai T, Shiojima I, Komuro I.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 ページ: 6241
  • DOI: 10.1038/ncomms7241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of neoplastic cardiac tamponade and prognosis after pericardiocentesis: a single-center study of 113 consecutive cancer patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takayama T, Okura Y, Okada Y, Honma K, Nashimoto A, Sato N, Yokoyama A, Minamino T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA damage response and metabolic disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu I, Yoshida Y, Suda M, Minamino T.
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 20 ページ: 967-977
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A crucial role for CDC42 in senescence-associated inflammation and atherosclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito TK, Yokoyama M, Yoshida Y, Nojima A, Kassai H, Oishi K, Okada S, Kinoshita D, Kobayashi Y, Fruttiger M, Aiba A, Minamino T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e102186
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0102186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relative refractoriness of left ventricular contraction underlies human tachycardia-induced mechanical and electrical alternans. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kashimura T, Kodama M, Watanabe T, Tanaka K, Hayashi Y, Ohno Y, Obata H, Ito M, Hirono S, Hanawa H, Minamino T.
  • 雑誌名: Pacing Clin Electrophysiol 巻: 37 ページ: 197-206
  • DOI: 10.1111/pace.12230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperglycemia causes cellular senescence via a SGLT2- and p21-dependent pathway in proximal tubules in the early stage of diabetic nephropathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitada K, Nakano D, Ohsaki H, Hitomi H, Minamino T, Yatabe J, Felder RA, Mori H, Masaki T, Kobori H, Nishiyama A.
  • 雑誌名: J Diabetes Complications 巻: 28 ページ: 604-611
  • DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2014.05.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Emerging issues in radiogenic cataracts and cardiovascular disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamada N, Fujimichi Y, Iwasaki T, Fujii N, Furuhashi M, Kubo E, Minamino T, Nomura T, Sato H.
  • 雑誌名: J Radiat Res 巻: 55 ページ: 831-846
  • DOI: 10.1093/jrr/rru036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of endothelial p53 improves metabolic abnormalities related to dietary obesity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M, Okada S, Nakagomi A, Moriya J, Shimizu I, Nojima A, Yoshida Y, Ichimiya H, Kamimura N, Kobayashi Y, Ohta S, Fruttiger M, Lozano G, Minamino T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 7 ページ: 1691-1703
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.04.046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of telomerase reverse transcriptase in heterochromatin maintenance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maida Y, Yasukawa M, Okamoto N, Ohka S, Kinoshita K, Totoki Y, Ito TK, Minamino T, Nakamura H, Yamaguchi S, Shibata T, Masutomi K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34 ページ: 1576-1593
  • DOI: 10.1128/MCB.00093-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inappropriate expression of hepcidin by liver congestion contributes to anemia and relative iron deficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Hanawa H, Jiao S, Ohno Y, Hayashi Y, Yoshida K, Kashimura T, Obata H, Minamino T.
  • 雑誌名: J Card Fail 巻: 20 ページ: 268-277
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2014.01.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of bepridil to prevent ventricular fibrillation in severe form of early repolarization syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuumi G, Shimizu W, Watanabe H, Noda T, Nogami A, Ohkubo K, Makiyama T, Takehara N, Kawamura Y, Hosaka Y, Sato M, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe M, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Horie M, Aizawa Y, Makita N, Minamino T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 172 ページ: 519-522
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.01.036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Augmentation of the J wave by rapid pacing in a patient with vasospastic angina. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Watanabe H, Sonoda K, Chinushi M, Tsuda T, Izumi D, Furushima H, Minamino T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 172 ページ: e111-113
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.12.121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Notch signaling regulates the lifespan of vascular endothelial cells via a p16-dependent pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Hayashi Y, Suda M, Tateno K, Okada S, Moriya J, Yokoyama M, Nojima A, Yamashita M, Kobayashi Y, Shimizu I, Minamino T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 20 ページ: e100359
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0100359
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arachidonate 12/15-lipoxygenase-induced inflammation and oxidative stress are involved in the development of diabetic cardiomyopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Kayama Y, Sakamoto M, Iuchi H, Shimizu I, Yoshino T, Katoh D, Nagoshi T, Tojo K, Minamino T, Yoshimura M, Utsunomiya K.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 ページ: 618-630
  • DOI: 10.2337/db13-1896
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short QT syndrome in a boy diagnosed on screening for heart disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Hoshina S, Ozawa J, Sato A, Minamino T, Aizawa Y, Saitoh A.
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 56 ページ: 774-776
  • DOI: 10.1111/ped.12308
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Role of senescence-associated inflammation in lifestyle-related disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 2015 Seoul Symposium on Obesity & Diabetes
  • 発表場所: Seoul National University Hospital (韓国)
  • 年月日: 2015-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] Capillary rarefaction mediates whitening of brown fat and contributes to insulin resistance in obesity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu I, Walsh K, Minamino T.
  • 学会等名: The 58th Annual Scientific Meeting of The Korean Society of Cardiology.
  • 発表場所: Korea（韓国）
  • 年月日: 2014-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] 加齢疾患における脂肪不全の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水逸平，吉田陽子，Kenneth Walsh，南野 徹
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-11-25
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular analysis of fat accumulation from the aspect of aging signals. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: International Symposium for the Study of Obesity.
  • 発表場所: シーガイアコンベンションセンター（Miyazaki）
  • 年月日: 2014-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] A critical role of senescence-induced inflammation in cardiovascular disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第18回日本心不全学会 日本&台湾セッション
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 年月日: 2014-10-11
  • 招待講演
• [学会発表] 老化の観点から生活習慣病を考える (2014)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第135回日本内科学会信越地方会特別講演
  • 発表場所: キッセイ文化ホール（松本）
  • 年月日: 2014-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化シグナルによる炎症制御と疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会シンポジウム
  • 発表場所: 万国津梁館（沖縄）
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] 老化再生からみた循環器疾患治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第32回日本臨床化学会甲信越支部総会シンポジウム
  • 発表場所: 鵜の浜ニューホテル（上越）
  • 年月日: 2014-06-29
  • 招待講演
• [図書] 抗凝固薬・高血小板薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 和泉大輔、南野 徹
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 虚血肢の再生治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹、須田将吉
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: メディカルトリビューン社
• [図書] 重症心不全の患者さんが来ました (2015)
  • 著者名/発表者名: 尾崎和幸、南野 徹
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 心不全 浮腫～塩・水過剰、新たな展開とは？ (2014)
  • 著者名/発表者名: 小幡 裕明，南野 徹
  • 総ページ数: 88-94.
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 特集；遺伝性不整脈の診断とマネージメント -三大陸不整脈学会Expert Consensus Statementを踏まえて- (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡部 裕，南野 徹
  • 総ページ数: 119-123.
  • 出版者: メディカルレビュー社