血管ニッチによって制御されるステムセルエイジングと加齢関連疾患発症機序の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: ステムセルエイジングから解明する疾患原理
• 研究課題/領域番号: 26115008
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 南野 徹 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90328063)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 細胞老化 / 血管ニッチ

研究実績の概要

血管ニッチにおけるp53依存性老化シグナルの活性化が、組織幹細胞システムの不調をもたらすことで、組織の生理的老化や病的老化の形質発現に関与し、加齢関連疾患の発症・進展の要因の一つとなっている可能性がある。そこで本研究では、血管ニッチの加齢変化の実態を明らかにし、血管老化マウスモデルを足場として、血管ニッチの加齢変化が、骨格筋、心筋組織、骨髄をはじめとした臓器・組織の幹細胞システムに与える影響を検証する。さらに、p53依存性老化シグナルを血管特異的に操作することにより、血管ニッチを中心とした微小環境の形質変化が組織幹細胞の劣化を促進するメカニズムについて包括的に検討する。これらの解析を通して、『血管ニッチの加齢変化に伴う組織幹細胞システムの障害と、加齢関連疾患との関連』を実証し、その治療・予防標的を同定することを目指す。
今回我々は、造血組織における血管ニッチの老化が、血液幹細胞の「ステムセルエイジング」に重要であることを明らかにした。まず、放射線照射や細胞障害性の5-FUの投与により、血管ニッチにおけるp53の発現亢進を確認した。これらのストレスにより、血管は拡張しその形態は著しく変化していた。そこで次に血管内皮細胞特異的にMdm2を欠失することでp53を活性化するマウスを確立したところ、放射線照射や5-FUの投与と同様なp53発現亢進を観察することができた。血管ニッチの形態異常を認めるとともに、血液幹細胞数の減少や末梢循環への流出を認めたことから、血液幹細胞の「ステムセルエイジング」に対する血管ニッチ老化の重要性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

加齢による生理的な老化や病的老化を促進するストレス（放射線障害や細胞障害性薬剤など）により、組織幹細胞の機能の低下がもたらされる。しかし、それらの形質がすべて幹細胞自律的に形成される訳ではなく、ニッチを含む微小環境の変化も重要な役割を担っている。この過程において、血管ニッチにおけるp53活性化がどの程度関与するのかを検証するため、放射線障害や5-FUストレスモデルを作製し、血管特異的なp53の欠失により、組織幹細胞（骨髄）の機能性変化をどの程度レスキュー可能か、FACSや病理学的解析、トランスクリプトーム解析などを用いて検討するという、当初の計画はほぼ達成されており、概ね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

血管ニッチにおけるp53老化シグナルによる幹細胞制御の詳細を検証するため、血管特異的p53活性化マウスモデルや血管特異的p53欠失マウスに加齢あるいは病的老化を促進するストレスを負荷し、血管ニッチと組織幹細胞における包括的なトランスクリプトーム解析やメタボローム解析を行う。これらの複数のモデルの比較検討により、共通の鍵分子（代謝産物）の同定を目指す。このようなアプローチによって、申請者らは既に血管ニッチを介した組織幹細胞障害にかかわるいくつかの鍵分子を同定している。その一つとして、加齢に伴って減少するガス分子、一酸化窒素（NO）を同定した。予備的な実験において、NOは組織幹細胞のミトコンドリア合成の制御を介してその細胞内代謝を調整することが示唆されている。また、血管ニッチにおけるp53活性化がPgamなどの糖代謝酵素活性を制御することも見いだしており、このような細胞内代謝変化がステムセルエイジングに与える影響も検証していく。

研究成果

• [雑誌論文] Aortic carboxypeptidase-like protein, a WNT ligand, exacerbates nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Teratani T, Tomita K, Suzuki T, Furuhashi H, Irie R, Nishikawa M, Yamamoto J, Hibi T, Miura S, Minamino T, Oike Y, Hokari R, and Kanai T.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 128 ページ: 1581-1596
  • DOI: 10.1172/JCI92863. Epub 2018 Mar 19.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amlodipine inhibits vascular cell senescence and protects against atherogenesis through the mechanism independent of calcium channel blockade. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kayamori H, Shimizu I, Yoshida Y, Hayashi Y, Suda M, Ikegami R, Katsuumi G, Wakasugi T, Minamino T
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Catecholamine-induced senescence of endothelial cells and bone marrow cells promotes cardiac dysfunction in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsuumi G, Shimizu I, Yoshida Y, Hayashi Y, Ikegami R, Suda M, Wakasugi T, Nakao M, Minamino T.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Percutaneous Coronary Intervention for a Patient with Left Main Coronary Compression Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikegami R, Ozaki K, Ozawa T, Hirono S, Ito M, Minamino T.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Aortic Regurgitation Presenting with Recurrent Detachment of a Prosthetic Valve, as the First Presenting Symptom of Cardiovascular Behcet's Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayama T, Ozawa T, Sanada A, Watanabe T, Ito M, Hirono S, Aizawa Y, Minamino T.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual Antiplatelet Therapy Guided by CYP2C19 Polymorphisms after Implantation of Second-Generation Drug-Eluting Stents for Management of Acute Coronary Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozawa T, Suda M, Ikegami R, Takano T, Wakasugi T, Yanagawa T, Tanaka K, Ozaki K, Hirono S, Minamino T.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of direct oral anticoagulants at the peak phase, the trough phase, and after vascular injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Otuki S, Izumi D, Suda M, Sato A, Hasegawa Y, Yagihara N, Iijima K, Chinushi M, Fuse I, Minamino T
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol. 巻: 71 ページ: 102-104.
  • DOI: DOI: 10.1016/j.jacc.2017.10.076
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 ameliorates cardiac ischemia and systolic dysfunction by up-regulating the FGF-2/EGR-1 pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda M, Shimizu I, Yoshida Y, Hayashi Y, Ikegami R, Katsuumi G, Wakasugi T, Yoshida Y, Okuda S, Soga T, Minamino T
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 ページ: e0182422
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0182422. eCollection 2017.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progerin impairs vascular smooth muscle cell growth via the DNA damage response pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita D, Nagasawa A, Shimizu I, Ito T, Yohko Y, Tsuchida M, Iwama A, Hayano T and Minamino T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 34045-34056
  • DOI: 10.18632/oncotarget.15973.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circ Cardiovasc Genet. Gene-Based Risk Stratification for Cardiac Disorders in LMNA Mutation Carriers (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishiuchi S, Makiyama T, Aiba T, Nakajima K, Hirose S, Kohjitani H, Yamamoto Y, Harita T, Hayano M, Wuriyanghai Y, Chen J, Sasaki K, Yagihara N, Ishikawa T, Onoue K, Murakoshi N, Watanabe I, Ohkubo K, Watanabe H, Ohno S, Doi T, Shizuta S, Minamino T, et.al
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet. 巻: 6 ページ: pii: e001603.
  • DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.116.001603.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features and predictors of patients with critical limb ischemia who responded to autologous mononuclear cell transplantation for therapeutic angiogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoyama N, Nishinari M, Ohtani S, Kanai A, Noda C, Hirata M, Miyamoto A, Watanabe M, Minamino T, Izumi T, Ako J.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 32 ページ: 1099-1108.
  • DOI: 10.1007/s00380-017-0968-5. Epub 2017 Mar 29.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inappropriate inhibition of biventricular pacing due to diaphragmatic myopotentials amplified by the selectable sensing filter. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Ishida N, Izumi D, Minamino T.
  • 雑誌名: Europace. 巻: 19 ページ: 2014
  • DOI: 10.1093/europace/euw372.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative analysis of PKP2 and neighbouring genes in a patient with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy caused by heterozygous PKP2 deletion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sonoda K, Ohno S, Otuki S, Kato K, Yagihara N, Watanabe H, Makiyama T, Minamino T, Horie M.
  • 雑誌名: Europace. 巻: 19 ページ: 644-650
  • DOI: 10.1093/europace/euw038.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effects of pure potassium channel blocker nifekalant and sodium channel blocker mexiletine on malignant ventricular tachyarrhythmias. (2017)
  • 著者名/発表者名: Otuki S, Hasegawa K, Watanabe H, Katsuumi G, Yagihara N, Iijima K, Sato A, Izumi D, Furushima H, Chinushi M, Aizawa Y, Minamino T.
  • 雑誌名: J Electrocardiol. 巻: 50 ページ: 277-281
  • DOI: 10.1016/j.jelectrocard.2016.09.005. Epub 2016 Sep 8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Targeting cellular senescence in cardiovascular aging. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: INTERNATIONAL SYMPOSIUM ADVANCES IN HEART FAILURE 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 健康長寿を目指した老化関連疾患の治療方策 (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第47回心脈管作動物質学会
  • 招待講演
• [学会発表] 老化から見た心血管代謝疾患の治療方策 (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第247回日本循環器学会関東甲信越地方会
  • 招待講演
• [学会発表] The potential of seno-therapy for atherosclerotic disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of cellular senescence in cardio-metabolic disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: Inha University Seminar 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A critical role of cellular senescence in metabolic and cardiovascular disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: Pulse of Asia 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hypertension, Diabetes, and Vascular Aging. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: The 47th Annual Convention & Scientific Session of the Taiwan Society of Cardiology APSC-TSOC Joint Session
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cellular Senescence and Age-associated Diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference Aging and Mechanisms of Aging-Related Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 老化シグナルと心血管代謝ネットワーク (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第17回日本抗加齢医学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cellular senescence in cardiovascular disease - The future. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pathophysiological mechanisms of heart failure in diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A critical role of cellular senescence in metabolic and cardiovascular disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 6th EU-US Conference on Repair of Endogenous DNA Damage 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hypertension, Diabetes, and Vascular Aging. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: The Korean Society of Hypertension 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] DNA Damage and Diabetes. DNA Damage Response and Cardio-metabolic Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: AHA/Japanese Circulation Society Joint Session. AHA Scientif Sessions 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolism, Adipose Tissue, and CVD. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: INTERNATIONAL SYMPOSIUM Cardiometabolic risk and Vascular Disease -from Mechanisms to Treatment- 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 心血管代謝疾患におけるSASP因子の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: 69-73
  • 出版者: 北隆館
• [図書] HIV/AIDSと循環器疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高野俊樹、南野 徹
  • 総ページ数: 59-63
  • 出版者: メディカルレビュー
• [図書] 血管老化と糖代謝異常 (2017)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: 16-18
  • 出版者: 日本循環制御医学会
• [図書] p53依存性老化シグナルと糖尿病、 (2017)
  • 著者名/発表者名: 勝海悟郎、清水逸平、吉田陽子、南野 徹
  • 総ページ数: 103-109
  • 出版者: 医学出版
• [図書] 心血管系のアンチエイジング (2017)
  • 著者名/発表者名: 須田将吉、南野 徹
  • 総ページ数: 607-612
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 編集後記 (2017)
  • 著者名/発表者名: 須田将吉、南野 徹
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: 日本抗加齢医学会雑誌
• [図書] 「今日が一番楽しい」心地よさがアンチエイジング (2017)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: 5-7
  • 出版者: 脳心血管抗加研究会機関誌
• [図書] 血管再生療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 仲尾政晃、南野 徹、
  • 総ページ数: 235-236
  • 出版者: 日本医学出版
• [図書] 3大ナッツで血管からアンチエイジング (2017)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: 34-36
  • 出版者: 日経BP社
• [図書] 一歩一歩進むことで、見える世界が広がった (2017)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: (https://medicalnote.jp/doctors/s tories/70)サイト掲載
  • 出版者: メディカルノート
• [図書] 細胞老化update アンチエイジング医学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: 日本抗加齢医学会雑誌
• [図書] 概日リズムと生活習慣病の観点からみた睡眠薬の適正使用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 須田将吉、清水逸平、南野 徹
  • 総ページ数: 75-79.
  • 出版者: ANTI-AGING MEDICINE
• [図書] 心不全 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水 逸平，南野 徹
  • 総ページ数: 321-325
  • 出版者: 新潟医学会雑誌
• [図書] 心臓における老化シグナルの意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水 逸平，南野 徹
  • 総ページ数: 1208-1212.
  • 出版者: 心臓
• [図書] ケトン体の心保護作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 勝海 悟郎，南野 徹
  • 総ページ数: 41-48.
  • 出版者: プラクティス
• [図書] 血管の恒常性制御における細胞老化の意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古内 亮，清水 逸平，南野 徹
  • 総ページ数: 527-529.
  • 出版者: Geriatric medicine
• [図書] 細胞老化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 仲尾 政晃，清水 逸平，吉田 陽子，南野 徹
  • 総ページ数: 69-75
  • 出版者: 一歩進んだ糖尿病循環学
• [図書] 心房細動アブレーション治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 光希，南野 徹
  • 総ページ数: 389-395.
  • 出版者: 新潟医学会雑誌
• [図書] テストステロン減少が病態の顕性化に寄与したと考えられた高齢発症のQT延長症候群の１例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長谷川祐紀，坂口 裕太，大槻 総，飯嶋 賢一， 八木原伸江，佐藤 光希，和泉 大輔，池主 雅臣，南野 徹
  • 総ページ数: 43-49
  • 出版者: 心臓
• [図書] Peripheral blood mononuclear cells for limb ischemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda M, Shimizu I, Yoshida Y, Minamino T.
  • 総ページ数: 25-43
  • 出版者: Therapeutic Angiogenesis, Springer publication,
• [図書] Diabetes and adipocyte dysfunction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Shimizu I, Minamino T.
  • 総ページ数: 69-84.
  • 出版者: Diabetes and Aging-related Complications, Springer publication,
• [備考] 新潟大学大学院医歯学総合研究科 循環器内科
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/car/