脳タンパク質老化と神経回路破綻の可視化

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 26117002
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (20148315)
• 研究分担者: 渡辺 宏久 名古屋大学, 脳とこころの研究センター, 特任教授 (10378177)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• キーワード: 蛋白質 / 認知症 / 脳・神経 / 老化 / 神経科学

研究実績の概要

健常加齢を対象とした大規模イメージング・ゲノムDNA・オミックスコホートコホートを用い、データ駆動型アプローチにより、年齢に伴って容積が変化する192の領域からなる新規マップを作成するとともに、脳容積は加齢に伴って一様に減少するのではなく、相対的に保たれる領域や、50歳頃まではむしろ増加する領域のあることを解明した。さらに50歳以降は、脳の領域間の情報伝達の効率性・統合性はむしろ高くなる可能性も見出した。一連の健常者に内在する脳の老化・萎縮様式は、年齢を重ねても認知機能がよく保たれる機序として重要である可能性が示された。また、脳内の大規模ネットワーク間の加齢に伴う結合性の変化様式を明らかにし、特に加齢に伴う楔前部ネットワークと背側注意ネットワークの結合性増強が認知機能の維持に重要なことを明らかにした。疾患では、早期アルツハイマー病に特徴的なタウタンパク質の沈着様式を明らかにし、楔前部/後部帯状回への集積と、それに伴う神経回路破綻が発症に関与することを示した。パーキンソン病の早期認知機能低下にかかわる神経回路破綻様式を報告した。また、FUS CKOマウスでSynGAP1のmRNAの安定化障害を通じてSynGAP alpha2の発現を低下させてスパインの成熟を阻害し、早期の高次脳機能障害に関与することを見出した。FUS 抑制マウスは長期観察を行うと、1年齢ほどで海馬の過興奮をME-MRIで確認することができ、1年半齢以降では神経脱落と脳萎縮を認めた。高次脳機能では、1年以上経過すると記銘力障害が明らかとなりFTLD患者の臨床像を反映していると考えた。既に報告したタウisoform変化と同様に、シナプスの機能の中心を担うスパイン形成に関与する分子であるSynGAPがFUSの下流因子として重要であり、FTLDの病態に強く関わっていることを示唆する知見であると考えた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本領域では、認知症にかかわる脳タンパク質が健常者においてどう老化し、それがどのように神経変性をもたらし、認知症発症に至るのかを明らかにすることを目的としているが、これまで、本領域を形成する3つの計画研究、7名の計画研究代表者、26名からなる公募班員が体系的、補完的に、ヒト高齢者、霊長類モデル、動物モデル、iPS細胞などを駆使しつつ、脳機能画像とPETによるタンパク質老化や神経回路破綻の可視化、分子レベルでのタンパク質老化の病態解析、バイオマーカーやタンパク質老化抑止シーズの開発などを推進し、認知症予防と先制治療法への展開につなげている。総括班は、領域全体の進捗状況を調整し、活動方針を策定することが役割であるが、実績に示したように、総括班員会議、計画班員会議を順調に開催し、この目的を達成するとともに、班員間の交流と連携を図ってきた。さらに、個々の研究活動の支援・評価・助言を行い、領域内の情報交換と共同研究の効果的な推進を図ることにも努めてきた。平成29年度は3回の国際会議を開催するなど、国際化も大きく推進した。さらに本領域や成果の紹介などアウトリーチ活動を含めた領域研究の対外的な広報活動も行った。以上の実績から、現在まで概ね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

本年度は、さらにコホートを拡充し、世界的にも類を見ないデータベース構築を進める。これまで見出した知見に基づいて、1) 世界的に未解明である加齢に伴う脳萎縮、解剖学的回路、機能的回路の関係の解明、2) 健常高齢者におけるタウやβアミロイドの蓄積と、神経回路破綻の関係解明、3) ビッグデータ解析を進め、代償の役割を最も果たす神経回路や領域を集約化し、同領域の強化による認知機能の維持や回復につながる新規リハビリテーション方法の構築などを目指す。また、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭葉変性症などの神経変性性認知症の早期症例と健常者とを対比することで、早期神経回路破綻所見を明らかにし、早期診断指標、バイオマーカーの開発へつなげていく。次に、これらのヒトで得られた所見を、本領域における多様な研究者や研究モダリティとの連携も強化しながら動物モデルや細胞モデルにおける検証へと展開し、トランスレータブル指標開発、創薬シーズ探索を引き続き精力的に進めていく。SynGAP1がスパイン形成を障害する機序の詳細をヒトiPSC由来神経細胞の系などを用いて明らかにする。またFUSの結合因子であるSFPQについて、タウisoform変化を来たす分子機序について明らかにする。タウisoform変化がFTLDや他のタウオパチーの早期病態の重要な因子であることを明らかにするためにこれを制御するASOを用いて、マウスモデルの病態変化を改善させる試みを実施していく。

研究成果

• [国際共同研究] ピッツバーグ大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ピッツバーグ大学
• [国際共同研究] ノッティンガム大学(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: ノッティンガム大学
• [国際共同研究] 香港中文大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 香港中文大学
• [国際共同研究] ペトロナス工科大学(マレーシア)
  • 国名: マレーシア
  • 外国機関名: ペトロナス工科大学
• [雑誌論文] Japanese Consortium for Amyotrophic Lateral Sclerosis Research (JaCALS). Frequency and characteristics of the TBK1 gene variants in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Ito M, Li Y, Izumi Y, Morita M, Taniguchi A, Kano O, Oda M, Kuwabara S, Abe K, Aiba I, Okamoto K, Mizoguchi K, Hasegawa K, Aoki M, Hattori N, Onodera O, Naruse H, Mitsui J, Takahashi Y, Goto J, Ishiura H, Morishita S, Yoshimura J, Doi K, Tsuji S, Nakashima K, Kaji R, Atsuta N, Sobue G. et al
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 64 ページ: 158.e15-158.e19
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2017.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct manifestation of cognitive deficits associate with different resting-state network disruptions in non-demented patients with Parkinson's disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawabata K, Watanabe H, Hara K, Bagarinao E, Yoneyama N, Ogura A, Imai K, Masuda M, Yokoi T, Ohdake R, Tanaka Y, Tsuboi T, Nakamura T, Hirayama M, Ito M, Atsuta N, Maesawa S, Naganawa S, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 265(3) ページ: 688-700
  • DOI: 10.1007/s00415-018-8755-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe hyposmia and aberrant functional connectivity in cognitively normal Parkinson's disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoneyama N, Watanabe H, Kawabata K, Bagarinao E, Hara K, Tsuboi T, Tanaka Y, Ohdake R, Imai K, Masuda M, Hattori T, Ito M, Atsuta N, Nakamura T, Hirayama M, Maesawa S, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13(1) ページ: e0190072
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190072.
  • 査読あり
• [雑誌論文] An unbiased data-driven age-related structural brain parcellation for the identification of intrinsic brain volume changes over the adult lifespan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Bagarinao E, Watanabe H, Maesawa S, Mori D, Hara K, Kawabata K, Yoneyama N, Ohdake R, Imai K, Masuda M, Yokoi T, Ogura A, Wakabayashi T, Kuzuya M, Ozaki N, Hoshiyama M, Isoda H, Naganawa S, Sobue G.
  • 雑誌名: Neuroimage 巻: 169 ページ: 134-144
  • DOI: 10.1016/j.neuroimage.2017.12.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered GluA1 (Gria1) Function and Accumbal Synaptic Plasticity in the ClockΔ19 Model of Bipolar Mania. (2017)
  • 著者名/発表者名: Parekh PK, Becker-Krail D, Sundaravelu P, Ishigaki S, Okado H, Sobue G, Huang Y, McClung CA.
  • 雑誌名: Biol Psychiatry 巻: S0006 ページ: 3223(17)31721-3
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2017.06.022.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3'UTR Length-Dependent Control of SynGAP Isoform α2 mRNA by FUS and ELAV-like Proteins Promotes Dendritic Spine Maturation and Cognitive Function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoi S, Udagawa T, Fujioka Y, Honda D, Okado H, Watanabe H, Katsuno M,
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 20(13) ページ: 3071-3084
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.100.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-motor multiple system atrophy associated with sudden death: pathological observations of autonomic nuclei. (2017)
  • 著者名/発表者名: Riku Y, Watanabe H, Mimuro M, Iwasaki Y, Ito M, Katsuno M, Sobue G, Yoshida M.
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 264(11) ページ: 2249-2257
  • DOI: 10.1007/s00415-017-8604-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathologic Involvement of Glutamatergic Striatal Inputs From the Cortices in TAR DNA-Binding Protein 43kDa-Related Frontotemporal Lobar Degeneration and Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Riku Y, Watanabe H, Yoshida M, Mimuro M, Iwasaki Y, Masuda M, Ishigaki S,
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 76(9) ページ: 759-768
  • DOI: 10.1093/jnen/nlx055.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silencing of FUS in the common marmoset (Callithrix jacchus) brain via stereotaxic injection of an adeno-associated virus encoding shRNA. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo K, Ishigaki S, Masamizu Y, Fujioka Y, Watakabe A, Yamamori T, Hatanaka N, Nambu A, Okado H, Katsuno M, Watanabe H, Matsuzaki M, Sobue G.
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: S0168 ページ: 0102(17)30183-9
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.08.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural MRI correlates of amyotrophic lateral sclerosis progression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Senda J, Atsuta N, Watanabe H, Bagarinao E, Imai K, Yokoi D, Riku Y, Masuda M, Nakamura R, Watanabe H, Ito M, Katsuno M, Naganawa S, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 88(11) ページ: 901-907
  • DOI: 10.1136/jnnp-2016-314337.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered Tau Isoform Ratio Caused by Loss of FUS and SFPQ Function Leads to FTLD-like Phenotypes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Fujioka Y, Okada Y, Riku Y, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Endo K, Ikenaka K, Takagi S, Iguchi Y, Sahara N, Takashima A, Okano H, Yoshida M, Warita H, Aoki M, Watanabe H, Okado H, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 18(5) ページ: 1118-1131
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.013.
  • 査読あり
• [学会発表] FTLDの人および動物脳画像研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 平成29年度 第2回 革新脳臨床研究グループ分科会
• [学会発表] 神経変性疾患のdisease-modifying therapyの開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 創薬薬理フォーラム 第63回談話会
• [学会発表] Development of disease-modifying therapy for neurodegenerative diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 10回NAGOYAグローバルリトリート
• [学会発表] THK5351 imaging and neural network. (2017)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: Brain Protein Aging and Dementia Control International Tau Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] SBMA (Kennedy’s disease) and ALS: Development of disease-modifying therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Perspectives of patient registry study for ALS From JaCALS. (2017)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: Summit Meeting for Global Registries of Stroke, Parkinson's disease, and ALS’ to construct a global stroke registry
  • 国際学会
• [学会発表] JaCALS/FTLD-J (2017)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: JaCALS/FTLD-J. Joint meeting of PACTALS and BRAIN PROTEIN AGING AND DEMENTIA CONTROL PROJECT
  • 国際学会
• [学会発表] 名古屋神経変性疾患のdisease-modifying therapyをめざして (2017)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 第39回神経組織培養研究会
• [学会発表] Molecular mechanism and therapeutic approach for FUS-mediated FTLD/ALS. (2017)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 2nd International Symposium on Protein Aging and Dementia Control
  • 国際学会
• [学会発表] Perspectives of Large-scale ALS Patient Registry Study. (2017)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: The 5th Kyoto Course on Bioinformatics for Genomic Medicine International Symposium on Genomic Medicine - Genomics of Rare and Intractable Diseases,
  • 国際学会
• [学会発表] 前頭側頭型認知症の分子標的治療薬・バイオマーカー開発によるdisease-modifying therapyへの展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 平成29年度融合脳認知症チーム進捗報告会
• [学会発表] STN-DBS 後のパーキンソン病で認める発声・発話障害：その病態と対策 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡辺宏久、勝野雅央、祖父江元
  • 学会等名: 第43回関東機能的脳外科カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] 放射線科医が知っておくべき神経内科領域の最近の話題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡辺宏久、勝野雅央、祖父江元
  • 学会等名: 第37回神経放射線ワークショップ モーニングセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] パーキンソン病の薬物療法の課題：ヒトにおける可視化技術の果たす役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡辺宏久、勝野雅央、祖父江元
  • 学会等名: 第32回日本大脳基底核研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Neural network imaging and clinical features in patients with amyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal lobar degeneration spectrum (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡辺宏久、祖父江元
  • 学会等名: BrainConnects 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] タウタンパク質の蓄積とconnectomics (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡辺宏久、石垣診祐、祖父江元
  • 学会等名: タウ研究会2017
  • 招待講演
• [学会発表] 200年目のパーキンソン病：早期病態理解の進歩と展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡辺宏久、勝野雅央、祖父江元
  • 学会等名: 第49回日本臨床分子形態学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 蛋白特異的PETならびにMRI等を用いた、加齢およびパーキンソン病と関連疾患の可視化の現状 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡辺宏久、祖父江元
  • 学会等名: 第27回ブレイン・ファンクション・イメージング・カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] Our interprofessional collaboration approach for favourable outcome of voice and speech in patient with Parkinson's disease after deep brain stimulation (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡辺宏久、坪井崇、田中康博、藤本保志、中坪大輔、前澤聡、梶田泰一、勝野雅央、祖父江元
  • 学会等名: 第76回日本脳神経外科学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] パーキンソン病の衝動制御障害 update (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡辺宏久、勝野雅央、祖父江元
  • 学会等名: 第11回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 招待講演
• [学会発表] Typical feature of MSA with videos (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡辺宏久、祖父江元
  • 学会等名: 2017 KMDS Autumn Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clinical, genetic, and imaging features of multiple system atrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡辺宏久、祖父江元
  • 学会等名: 2017 KMDS Autumn Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of a single cell analysis tool for neurological disorders on 2D-plate with positional information. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S., Uno H., Wang Z-H., Ukita Y., Bhardwaj R., Tue P. T., Yurino H., Hashimoto S., Oka T., Kawahara K., Urisu T., Takamura Y., and Sobue G.
  • 学会等名: The 40th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 国際学会
• [学会発表] Cooperative control of SynGAP isoform α2 mRNA stability by FUS and ELAV-like proteins promotes dendritic spine maturation and cognitive function (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoi S, Udagawa T, Fujioka Y, Honda D, Okado H, Watanabe H, Katsuno M, Ishigaki S, Sobue G.
  • 学会等名: The 40th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of adeno-associated virus vector system for silencing FUS in common marmoset brain (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo K, Ishigaki S, Masamizu Y, Hatanaka N, Fujioka Y, Watakabe A, Yamamori T, Katsuno M, Watanabe H, Matsuzaki M, Nambu A, Sobue G.
  • 学会等名: The 40th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 国際学会
• [学会発表] 3’UTR length-dependent control of SynGAP isoform α2 mRNA by FUS and ELAV-like proteins promotes dendritic spine maturation and cognitive function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoi S, Udagawa T, Fujioka Y, Honda D, Okado H, Watanabe H, Katsuno M, Ishigaki S, Sobue G.
  • 学会等名: WCN 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Silencing of FUS in the brain of non-human primates via stereotaxic injection of an adeno-associated virus encoding shRNA. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo K, Ishigaki S, Fujioka Y, Watanabe H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: WCN 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Aberrant interaction between FUS and SFPQ in 4R-tau dominant tauopathy brains. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Riku Y, Fujioka Y, Honda D, Yokoi S, Endo K., Kawai K, Watanabe H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: The 47th Society for Neuroscience annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Silencing of FUS in the non-human primate brain via stereotaxic injection of an adeno-associated virus encoding shRNA. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo K, Ishigaki S, Fujioka Y, Watanabe H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: The 47th Society for Neuroscience annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] FUS and ELAV-like proteins cooperatively control SynGAP isoform α2 in a 3'UTR length-dependent manner to promote dendritic spine maturation and cognitive function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoi S, Udagawa T, Fujioka Y, Honda D, Okado H, Watanabe H, Katsuno M, Ishigaki S, Sobue G.
  • 学会等名: The 47th Society for Neuroscience annual meeting
  • 国際学会
• [図書] 認知症疾患診療ガイドライン2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: 饗場郁子、秋下雅弘、粟田主一、飯島 節、池内 健、池田 学、猪原匡史、數井裕光、三條伸夫、東海林幹夫 、鈴木匡子、高橋牧郎、玉岡 晃、寺田整司、中西亜紀、羽生春夫、原 英夫、水上勝義、鷲見幸彦、和田健二、渡辺宏久
  • 総ページ数: 384
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 標準的神経治療 しびれ感 (2017)
  • 著者名/発表者名: 福武敏夫、安藤哲朗、冨本 秀和、渡辺宏久
  • 総ページ数: 144
  • 出版者: 医学書院
• [産業財産権] TDP-43の発現量を調節するアンチセンスオリゴヌクレオチド及びその用途 (2017)
  • 発明者名: 祖父江 元、石垣 診祐、佐橋 健太郎、永井 義隆 他
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: C20160301JP#P01
  • 外国
• [学会・シンポジウム開催] International Tau symposium (2017)
• [学会・シンポジウム開催] Joint Meeting of “Brain Protein Aging and Dementia Control” project & Pan-Asia Consortium for Treatment and Research in ALS (PACTALS) (2017)
• [学会・シンポジウム開催] 2nd International Symposium of Brain Protein Aging and Dementia Control (2017)